תרופות ריפמיצין חדשות נלחמות בזיהומי ריאות עמידים לאנטיביוטיקה בצורה יעילה יותר

אנטיביוטיקה שונה מכה פתוגן ריאה עקשן ודודג 'מוקשים מטבוליים, ומציעה תקווה חדשה לחולים עם HIV, סיסטיק פיברוזיס וזיהומים משותפים בשחפת.

מחקר: הדור הבא ריפמיצינים לטיפול בזיהומים mycobacterial. קרדיט תמונה: קטריה קון / Shutterstock

עלייתם של חיידקים עמידים לתרופות היא משבר בריאותי עיקרי. יתר על כן, התפתחות עמידות לאנטיביוטיקה בפתוגנים ריאתיים כמו Mycobacterium abscessusכנגד אפשרויות הטיפול כבר מוגבלות, מהווה בעיה קשה עבור חולי סיסטיק פיברוזיס ואנשים חסרי פשרות.

מחקר שנערך לאחרונה בפורסם ב המשך האקדמיה הלאומית למדעים בחנו גרסאות חדשות של ריפמיצינים, אנטיביוטיקה המשמשת באופן מסורתי לטיפול בשחפת, למאבק בזיהומי ריאה קשים הנגרמים על ידי מ. Asscessusו החוקרים בדקו גם שינויים בתרופה העלולה להגביר את כוחה ולהפחית אינטראקציות מזיקות עם תרופות אחרות.

טיפול בזיהומי mycobacterium

Rifamycins הם אנטיביוטיקה חיונית, הנמצאת בשימוש נרחב לטיפול בשחפת. תרופות אלה מכוונות למעשה ומבטלות אוכלוסיות מיקובקטריות שונות. עם זאת, יעילותם מוגבלת כנגד זיהומי ריאה שנגרמו על ידי מ. Asscessusmycobacterium שאינו שחפת, שכן לחיידק יש עמידות מהותית לאנטיביוטיקה רבה.

Mycobacterium abscessus מפתח התנגדות באמצעות מנגנונים הכוללים הפעלה של תרופות. Rifamycins גם נושאים את הסיכון לאינטראקציות שליליות עם תרופות אחרות על ידי השפעה על אנזימי הכבד. זה בעייתי במיוחד עבור חולים עם מצבים כמו סיסטיק פיברוזיס או נגיף ליקוי חיסוני אנושי (HIV), הזקוקים לתרופות מרובות. חששות אלה מדגישים את הצורך הדחוף בריפמיצינים חדשים שהם חזקים יותר נגד מ. Asscessus ויש להם פחות אינטראקציות בין תרופות.

על המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים מארצות הברית וגרמניה זיהו והעריכו באופן שיטתי תרכובות Rifamycin חדשות בתהליך רב-שלבי. הם החלו בסינתזת אנלוגים שונים של הריפבוטין האנטיביוטי של הריפמיצין והקרנתם על יכולתם לעכב את צמיחתם של שני סוג הפראי מ. Asscessus ומתח מוטציה חסר האנזים אדנוזין דיפוספט (ADP) -Ribosyltransferase (ARR), המעניק עמידות בפני ריפמיצינים.

מסך ראשוני זה נועד לבחור תרכובות שיכולות להתגבר על מנגנון ההתנגדות המהותי של החיידק. תרכובות המדגימות עוצמה חיובית התקדמו לשלב הבא, בו הוערכה קשירת חלבון הפלזמה שלהם בפלזמה אנושית ועכבר.

לאחר מכן החוקרים השתמשו במודלים של עכברים כדי לבחון את הפרמקוקינטיקה של התרכובות, וכך התרופות עוברות בגוף, ואת ספיגתן על ידי מקרופאגים, סוג של תאים חיסוניים שמגלגלים חיידקים בנגעי ריאה. זה עזר לחזות עד כמה התרופות יגיעו למטרה שלהן ברקמות נגועות. נבחרו תרכובות עם תכונות פרמקוקינטיות מבטיחות, הדומות לריפבוטין או טובות יותר, להערכה נוספת.

התרכובות שנבחרו עברו פרופיל ביולוגי נוסף כדי להעריך ביסודיות את יעילותן כנגד מ. Asscessusו זה כלל הערכת פעילותם החיידקית כנגד צורות שונות של החיידקים, כמו חוץ תאי (תאים חיצוניים), תוך -תאיים (תאים בתוך), שכפול וחוסר תאי. הפעילות כנגד חיידקים לא מחליקים חשובה במיוחד מכיוון שחיידקים אלה יכולים לשרוד במצב רדום ולעיתים קרובות הם עמידים לאנטיביוטיקה.

יתר על כן, הפוטנציאל לאינטראקציות תרופיות תרופות נחקר על ידי מדידת אנזים של ציטוכרום P450 3A4 (CYP3A4) בהפטוציטים אנושיים. אנזים זה מעורב בחילוף חומרים של תרופות רבות, וגירויו יכול להוביל ליעילות מופחתת או לרעילות מוגברת של תרופות אחרות. לבסוף, הוערך הציטוטוקסיות של התרכובות, או יכולתם לפגוע בתאים אנושיים, כדי לקבוע את פרופיל הבטיחות שלהם.

ממצאים עיקריים

המחקר מצא כי כמה אנלוגים חדשים של ריפמיצין, ובמיוחד המועמדים הראשיים UMN-120 ו- UMN-121, השייכים לסדרת קרבמט שהוחלפה על ידי C25, הציגו שיפור משמעותי בעוצמה נגד מ. Asscessus בהשוואה לתרופה הנוכחית, ריפאוטין. פעילות משופרת זו יוחסה לשינוי האסטרטגי של אנלוגים אלה כדי להתגבר על מנגנוני ההתנגדות המהותיים של החיידק, במיוחד ADP-ribosylation.

התרכובות החדשות הדגימו פעילות חיידקית חזקה כנגד שכפול וגם לא מתרחש מ. Asscessusכולל חיידקים תאיים השוכנים בתוך מקרופאגים. זה היה ראוי לציון במיוחד מכיוון שחיידקים סובלניים לסובלנים ללא ניתוחים תורמים לעתים קרובות להתמדה של זיהום.

ממצא מרכזי במחקר היה הפוטנציאל המופחת לאינטראקציות בין תרופות עם אנלוגים חדשים של Rifamycin. Rifamycins, כולל ריפבוטין, יכולים לגרום לאנזים CYP3A4, הממלא תפקיד קריטי במטבוליזם של תרופות שונות. אינדוקציה של CYP3A4 יכולה להוביל לירידה ביעילות או לרעילות מוגברת של תרופות אחרות. החוקרים מצאו כי כמה מהאנלוגים החדשים, כולל המועמדים המובילים, הציגו אינדוקציה נמוכה משמעותית של CYP3A4 בהשוואה לריפבוטין, מה שמרמז על סיכון מופחת לאינטראקציות מסוג זה. באופן חיוני, תרכובות אלה שמרו על עוצמה גבוהה נגד שחפת Mycobacteriumהגורם לשחפת, כלומר הם עלולים לטפל בשחפת ללא אחריות אינטראקציה בין תרופות המשותפת לריפמיצינים קיימים, מה שמציע יתרון משמעותי עבור חולים הנגועים בשיתוף עם HIV.

יתר על כן, בדגמי עכברים של מ. Asscessus זיהום ריאות, תרכובות העופרת UMN-120 ו- UMN-121 הראו יעילות מדהימה. כאשר הוענקו כסוכנים בודדים, הוכחו שהם יעילים לפחות באותה מידה להפחתת עומס חיידקים בריאות כטיפול משולב סטנדרטי לטיפול הכולל ארבע תרופות שונות.

המחקר גם העריך את היציבות המטבולית של התרכובות החדשות ואת הציטוטוקסיות. התוצאות הצביעו על כך שהריפמיצינים החדשים היו בדרך כלל פחות מטבוליים מאשר ריפבוטין והדגימו פרופילי ציטוטוקסיות חיוביים במבחני תרבית תאים.

מגבלות

המחברים הכירו בכך שלמחקר היו מגבלות מסוימות. הפרמקוקינטיקה של התרכובות והפרמקודינמיקה הוערכו בעיקר במודלים של עכברים של זיהום ריאה חריף. אמנם תוצאות אלה מבטיחות, אך יש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את תחולתם כלפי בני אדם. בנוסף, המחקר לא העריך את הפעילות כנגד מ. Asscessus במבנים דמויי ביו-פילם או במודלים של זיהום כרוני, הרלוונטיים למחלות אנושיות מתמשכות ומייצגים אזורים לחקירה עתידית.

מסקנות

לסיכום, המחקר זיהה בהצלחה אנלוגים חדשים של Rifamycin, ובמיוחד את המועמדים לפיתוח פרה-קליני UMN-120 ו- UMN-121, עם פעילות משופרת כנגד מ. Asscessus והפחתת הפוטנציאל לאינטראקציות בין תרופות. ממצאים אלה מציעים דרך מבטיחה לפיתוח טיפולים משופרים עבור מ. Asscessus דלקות ריאות ומשטרים פוטנציאליים בטוחים ויעילים יותר לשחפת, התומכים בקידומם לקראת הערכה קלינית ומביאים תקווה לחולים עם קומורבידיות כמו HIV וסיסטיק פיברוזיס.