ההבנה בדיוק כיצד הפסיכדלים מקדמים קשרים חדשים במוח היא קריטית לפיתוח טיפולים ממוקדים, שאינם הולוקינוגניים, שיכולים לטפל במחלות נוירו-ניווניות ונוירו-פסיכיאטריות. כדי להשיג זאת, החוקרים ממפים את המסלולים הביוכימיים המעורבים הן בנוירופלסטיות והן בהזיות.
במחקר חדש בהנהגת אוניברסיטת קליפורניה, דייוויס, החוקרים מצאו כי גרסאות שאינן הולוקינוגניות של תרופות פסיכדליות מקדמות נוירופלסטיות דרך אותו מסלול ביוכימי כמו פסיכדלים. עם זאת, בניגוד לפסיכדלים, הם לא מפעילים גנים שנחשבים זמן רב כשחקני מפתח בתהליך זה.
המחקר, שפורסם ב -4 באוגוסט ב Nature Neuroscience, השווה את המסלולים הביוכימיים המופעלים על ידי התרכובת ההזויה 5-MEO-DMT והטברוגלוג האנלוגי הלא-הולוקינוגני (TBG).
ההשערה הרווחת בתחום הייתה שהפסיכדלים מקדמים נוירופלסטיות על ידי גרימת פרץ הגלוטמט הגדול הזה במוח, ואז מדליק גנים מוקדמים ביניים. אנו יודעים כעת כי תרכובות שאינן הולוקינוגניות כמו TBG יכולות לקדם נוירופלסטיות מבלי לגרום להתפרצות גלוטמט או להפעלת גנים מוקדמת מיידית. "
דייוויד א. אולסון, מנהל המכון לפסיכדלים ונוירותרפויטיקה ופרופסור לכימיה וביוכימיה ורפואה מולקולרית ב- UC דייויס
"עבודה זו מאתגרת את הדוגמה הנוכחית בתחום", אמר ג'ון א. גריי, מחבר משותף של המחקר והמנהל המשויך של המכון לפסיכדלים ונוירותרפויטיקה, כמו גם פרופסור במרכז למדעי המוח באוניברסיטת UC דייויס.
הצוות מצא כי TBG מקדם נוירופלסטיות על ידי הפעלת אותו קולטן פסיכדלי כמו 5-MEO-DMT, אך ההבדל הוא מידת ההפעלה.
החוקרים מספקים גם את העדויות הישירות הראשונות לכך שאנלוגי פסיכדלי שאינו הולוקינוגני כמו TBG, מייצר השפעות דומות נגד דיכאון מתמשכות באמצעות צמיחת עמוד השדרה הדנדריטים בקליפת המוח הקדמית של המוח.
בעקבות הזרימה הביוכימית
באמצעות כלים פרמקולוגיים וגנטיים במכרסמים, הצוות מצא כי גם TBG וגם 5-MEO-DMT קידמו נוירופלסטיות קליפת המוח על ידי הפעלת הקולטן הסרוטונין 2A (5-HT2A). לאחר מכן שתי התרופות גרמו להפעלה במורד הזרם של אותם קולטנים וחלבונים, כולל TRKB, mTOR ו- AMPA.
המשמעות היא שלמרות ש- TBG אינו-הולוקינוגני, הוא מדליק את אחד מאותם מסלולי ביוכימיה שהפסיכדלים עושים. בעוד ש- 5-MEO-DMT הוא אגוניסט מלא, TBG הוא אגוניסט חלקי.
אולסון השווה את האגוניסטים לברזים במים. אגוניסטים מלאים מדליקים את הברז לאורך כל הדרך, ומאפשרים זרימת מים מלאה, ואילו אגוניסטים חלקים מאפשרים רק טפטופים ונחלים מוגבלים.
"אגוניסטים מלאים מפעילים הזיות והם גם מפעילים פלסטיות", אמר אולסון. "אגוניסטים חלקיים מדליקים רק את הקולטן דרך חלקית וזה נראה מספיק כדי להפעיל את הפלסטיות."
קשר בין נוירופלסטיות להשפעות נגד דיכאון
המחקר התייחס לשאלה פתוחה במדע הפסיכדלי. בעוד שידוע כי ההפעלה של קולטני 5-HT2A על ידי פסיכדלים מקדמים נוירופלסטיות, הקשר בין זה לבין ההשפעות הנוגדות הדיכאון המתמשכות של הפסיכדלים לא היה ברור.
"האם ההשפעות המקדמות נוירופלסטיות – צמיחת עמוד השדרה הדנדריטים הללו בקליפת המוח הקדמית – האחראית להשפעות נגד דיכאון?" אולסון תהה.
מסתבר שהם כן.
עם כלים גנטיים מתקדמים, הצוות תייג את עמוד השדרה הדנדריטי שגדל בקליפת המוח הקדם -פרונטלית לאחר מינון TBG. לאחר מכן הם השתמשו בלייזרים כדי למחוק את עמוד השדרה.
"כשמחקנו את עמוד השדרה האלה, האפקט נגד הדיכאון נעלם", אמר אולסון.
בעבר, ניסוי מסוג זה נערך עם קטמין כדי להדגים כי תכונותיו הדומות נגד דיכאון מתמשכות דרשו את צמיחתם של עמוד השדרה הדנדריטים הללו.
"זו הפעם הראשונה שעשינו זאת עם סוכן סרוטונרגי", אמר אולסון. "ואנחנו מגלים כי נוירופלסטיות קליפת המוח אחראית לפחות לחלק מההשפעות הדומות נגד הדיכאון של התרכובת."
קווי דמיון והבדלים
בעוד ש- 5-MEO-DMT ו- TBG התפארו בדמיון בהשפעותיהם על נוירופלסטיות, היו הבדלים קריטיים. שלא כמו 5-MEO-DMT, TBG לא קידמה פרצי גלוטמט או הדליקו גנים מוקדמים מיידיים-גנים שנחשבו זמן רב כקריטיים להשפעות המקדמות הנוירופלסטיות של הפסיכדלים.
"זה היה די מזעזע ש- TBG קידמה פלסטיות, אך הגלוטמט התפרץ וגנים מוקדמים מיידיים לא היו נדרשים", אמר אולסון. הצוות השתמש בשילוב של הדמיית מוח שלמה ורצף RNA של גרעין יחיד כדי לפרופיל דפוסי ביטוי גנים בעקבות טיפול עם 5-MEO-DMT ו- TBG. "מה שמצאנו הוא שפרצי גלוטמט וביטוי גנים מוקדם מיידי קשורים ככל הנראה יותר לתכונות ההזיות של הפסיכדלים ולא להשפעות מקדמות הפלסטיות שלהם."
"המדע מלא בהפתעות," אמר גריי. "עדיין יש כל כך הרבה שאנחנו לא יודעים על איך הפסיכדלים משפיעים על המוח, וזה מרגיש שאנחנו לומדים משהו חדש כל יום."
מחברים משותפים נוספים כוללים את איסק ק. אארסטד, לינדזי פ. קמרון, איתן מ. פנטון, אוסטן ב. קייסי, דניאל ר. ריג'סקי, סונה ד. פאטל, רוהיני סמביאל, שיין ב. ג'ונסון, קלווין לי, ג'יאשרי, סאנגלס, הונגוס, א. ניקאנאוס, נגן סאנגלס, נוזנו, נוזנו, נוזנו, נוזנו, נוזנו, נוואסו. פאוול, מילאן צ'יטיל, רטזינה מאייר, דייוויד רוז, כריס המפל, אריק אולסון, האן ד. האנסן, קלרה א. מדסן, גיטה מ. קנודסן, צ'ייס רד, דמיאן ג. Rasmussen, Conor Liston, John A. Gray, Boris D. Heifets, Alex S. Nord ו- Christina K. Kim.
המחקר שדווח כאן נתמך על ידי מענקים של המוסדות הלאומיים לבריאות, קרן קמיל והנרי דרייפוס, מלגת הלמן, קרן משפחת בון, קרן וודנקסט והסכם מחקר ממומן עם Delix Therapeutics. אולסון הוא מייסד משותף וממונה על החדשנות הראשי של Delix Therapeutics.
