חוקרים מצאו כי התרופה נוגדת הדיכאון Vortioxetine עשויה להציע תקווה חדשה לחולי גליובלסטומה על ידי חציית מחסום הדם-מוח והקטנת גודל הגידול באופן משמעותי במודלים פרה-קליניים.
לִלמוֹד: זיהוי בתפוקה גבוהה של תרופות נוירואקטיביות שניתנות לשימוש חוזר עם פעילות אנטי-גליובלסטומה חזקה. קרדיט תמונה: Elif Bayraktar / Shutterstock.com
לאחרונה רפואת טבע מחקר מעריך את הפוטנציאל להשתמש מחדש בתרופות המאושרות כיום לטיפול בסרטן ובהפרעות נוירולוגיות על ההשפעות הטיפוליות שלהן נגד גליובלסטומה.
אסטרטגיות טיפול נוכחיות עבור גליובלסטומה
גליובלסטומה היא סוג חשוך מרפא וקטלני של סרטן המוח, כאשר כ-50% מהחולים מתים תוך שנים עשר חודשים ממועד האבחנה. ניתן להאריך את תוחלת החיים של חולי גליובלסטומה באמצעות הקרנות, כימותרפיה או התערבויות כירורגיות.
תרופות רבות המשמשות לטיפול בסרטן אינן יכולות לעבור את מחסום הדם-מוח (BBB), ובכך מגבילות את התועלת של חומרים אלה בטיפול בגידולי מוח כמו גליובלסטומה. טיפולים ממוקדים נקשרו להצלחה מוגבלת בטיפול בגליובלסטומה בשל היעדר מערכות מודל חיזוי קליני של חולים, כמו גם נוכחות של תאי גזע גליובלסטומה עמידים לטיפול (GSCs).
מחקרים אחרונים שחקרו את הפתופיזיולוגיה של גליובלסטומה דיווחו על אינטגרציה סינפטית של תאים סרטניים במעגלים עצביים, חתימות גזע הדומות להתפתחות עצבית, ומודולציה של מסלולי נוירוטרנסמיטר ספציפיים במיקרו-סביבה של הגידול (TME). מאפיינים אלה עשויים לשקף פגיעויות של תאי גליובלסטומה, אשר עשויות להיות רלוונטיות מבחינה טיפולית, במיוחד כאשר חוקרים את הפוטנציאל לשינוי-שימוש של תרופות "נוירואקטיביות" קיימות (NADs).
היעדר טיפולים יעילים לניהול גליובלסטומה מדגיש את החשיבות של זיהוי פגיעות נוירו-תרפיות שיכולות להנחות גילוי תרופות עתידיות בתחום זה. עד כה, הפעילות האנטי-סרטנית של רוב ה-NADs לא הוערכה לטיפול בגליובלסטומה.
לגבי המחקר
פרמקוסקופיה היא גישת סקר תרופות מבוססת תמונה לשעבר, אשר אומתה בניסויים רפואיים מדויקים פונקציונליים הבודקים את ההשפעות של חומרים חדשים בטיפול בממאירות המטולוגית. במחקר הנוכחי, חוקרים השתמשו בפרמקוסקופיה כדי לבדוק בו זמנית את בַּמַבחֵנָה ו in vivo היעילות של ספריות תרופות נוירואקטיביות ואונקולוגיות (ONCD) הן נגד דגימות של חולי גליובלסטומה.
ספריית התרופות הנוירואקטיביות כללה תרופות המסוגלות לחצות את BBB המאושרות כיום לטיפול במחלות נוירולוגיות כמו מחלת אלצהיימר, דיכאון וסכיזופרניה. באופן השוואתי, ספריית התרופות של ONCD כללה טיפולי סרטן קונבנציונליים, כגון קינאז תלוי ציקלין (CDK) ומעכבי רצפטור טירוזין קינאז (RTK).
בסך הכל נעשה שימוש ב-130 חומרים שונים לטיפול ברקמות הגידול שבודדו מ-27 חולים שעברו לאחרונה ניתוח בבית החולים האוניברסיטאי בציריך. טכניקות הדמיה וניתוח ממוחשב שימשו לזיהוי תרופות שהשפיעו על תאים סרטניים.
ממצאי המחקר
מספר ONCDs היו מסוגלים לחדור ל-BBB, אשר כללו אלסקלומול, אוסימרטיניב ו-Regorafenib.
מאפיינים מסוימים של המטופל הגבירו את הרגישות של תאי הגידול שלהם ל-ONCDs ספציפיים. לדוגמה, גיל היה קשור לרגישות רבה יותר לאלסקלומול, דגימות גידולים שהתקבלו מחולים עם מוטציות TP53 היו רגישות יותר למעכבי CDK4/6 abmaciclib, וחולים עם אובדן עותקים מאורגנים מחדש במהלך טרנספקציה (RET) היו רגישים יותר לפזופאניב.
15 NADs הפגינו פעילות אנטי-גליובלסטומה, עם וורטיוקסטין, תרופה נוגדת דיכאון, גרמה משמעותית ex vivo יעילות בכ-67% מדגימות המטופלים. NADs חזקים אחרים היו paroxetine, fluoxetine, ו-brexpiprazole.
רגישות גבוהה יותר לסרטינדול נצפתה בקרב חולים עם אובדן מספר העתקות של קולטן גדילה פיברובלסט 2 (FGFR2). יתר על כן, גבוה יותר ex vivo רגישות ל- brexpiprazole נצפתה בחולים גברים.
גישת למידת מכונה תוכננה לחיפוש התכנסות של יעדי תרופה משניים שניתחו על ידי רגרסיה מוסדרת (COSTAR). מודל זה בדק יותר ממיליון חומרים על יעילותם נגד גליובלסטומה ותיעד התכנסות נוירואקטיבית להפעלת דיכוי גליובלסטומה מונעת על חלבון 1 (AP-1)/BTG. מפל האיתות המשותף של סרטן ותאי עצב הוא חשוב ומפתח להבהרת היעילות הטיפולית הסלקטיבית של NADs מסוימים.
Vortioxetine היה באופן עקבי ה-NAD היעיל ביותר in vivoבמיוחד בשילוב עם הטיפול הסטנדרטי הנוכחי. יתר על כן, יתרונות ההישרדות הקשורים לטיפול בוורטיוקסטין היו משמעותיים ודומים לאלו של חומר האלקילציה טמוזולומיד (TMZ).
סריקות תהודה מגנטית (MRI) של עכברים מושתלים הראו ירידה משמעותית בגודל הגידול לאחר טיפול בוורטיוקסטין. בַּמַבחֵנָהVortioxetine הפחית את צמיחת הגליובלסטומה, הישרדות clonogenic ופולשנות.
בהתאם לממצאים שדווחו בעבר, פאליפרידון וציטלופרם לא היו קשורים לתועלת הישרדות כלשהי. חוסר היעילות של citalopram מצביע על כך שיעילות אנטי-גליובלסטומה אינה ניתנת רק על ידי אפנון סרוטונין.
מסקנות
NADs מגוונים, במיוחד ה-vortioxetine נוגד הדיכאון, הובילו למוות מהיר של תאי גליובלסטומה.
למרות שממצאי המחקר מבטיחים, אין להשתמש בוורטיוקסטין בטיפול בגליובלסטומה ללא פיקוח רפואי מתאים, שכן יעילותו הוכחה רק בַּמַבחֵנָה ובעכברים. לפיכך, יש צורך במחקרים קליניים עתידיים כדי להעריך את היעילות הטיפולית של וורטיוקסטין בחולי גליובלסטומה אנושית.
