מחלת כבד סטטוטית הקשורה לתפקוד מטבולי היא מחלת הכבד השכיחה ביותר בעולם, ומשפיעה על כשליש מהאוכלוסייה הבוגרת. הפרעה זו מאופיינת בהצטברות שומן בתאי כבד, שיש לה השלכות כבד קשות וקשורה גם לשיעור תמותה גבוה ממחלות לב וכלי דם.
כעת, מחקר של אוניברסיטת ברצלונה שפורסם בכתב העת מחקר פרמקולוגי מראה כי Pemafibrate ו- Telmisartan, שתי תרופות שכבר אושרו למצבים אחרים, מפחיתים למעשה את הצטברות השומן במודלים של בעלי חיים במעבדה של מחלות כבד מטבוליות. יתר על כן, המחקר מציע כי שילוב זה של תרופות עשוי לעזור להפחית הן את מעורבות הכבד והן את הסיבוכים הקרדיווסקולריים הנלווים. תוצאות אלה פותחות את הדלת לפיתוח טיפולים בטוחים ויעילים יותר למחלה זו, שעבורם אפשרויות טיפוליות עכשוויות מוגבלות מאוד.
המחקר בוצע על ידי צוות בהובלת מרתה אלגרט, פרופסור בפקולטה לרוקחות ומדעי המזון של UB, המכון לביומפואה של ה- UB (IBUB) ואזור ה- CIBER לפיזיופתולוגיה של השמנת יתר ותזונה (Ciberobn). המחקר בוצע בשיתוף פעולה עם חוקרים מהמכון לחקר בית החולים סנטה קריו סנט פאו, בית החולים קליניק דה ברצלונה, אזור CIBER למחלות לב וכלי דם (CIBERCV) ואוניברסיטת אופסלה (שוודיה).
החזר מחדש של סמים, אסטרטגיה מבטיחה וחסכונית
עד כה, מרבית התרכובות החדשות שנחקרו לטיפול במחלות כבד סטטוטיות הקשורות לתפקוד מטבולי (MASLD)-שכונה בעבר מחלת כבד שומנית-נכשלו במחקרים קליניים מכמה סיבות, כולל חששות בטיחותיים. בהקשר זה, התרופות מחדש עם פרופיל אפקט שלילי ידוע ומקובל אצל בני אדם היא אסטרטגיה אטרקטיבית, בטוחה וחסכונית יותר. מיקום מחדש טיפולי זה מעניין במיוחד בשלבים המוקדמים, בדרך כלל אסימפטומטיים, של המחלה.
"התמקדנו בשלבים אלה במטרה למנוע את ההתקדמות של המחלה לשלבים חמורים יותר. אך כדי שתרופה תשמש בשלבים המוקדמים הללו, עליה להיות פרופיל בטיחות טוב בבני אדם", מסביר מרתה אלגרט.
זו הסיבה שלמדנו תרופות שכבר בשוק של פתולוגיות אחרות, שהוכחו כבטוחות מאוד ויכולות להיות להן פוטנציאלי לטיפול ב- MASLD. "
מרתה אלגרט, פרופסור, הפקולטה למדעי הרוקחות ומדעי האוכל, אוניברסידד דה ברצלונה
באופן ספציפי, החוקרים ניתחו את הפוטנציאל החוזר מחדש כנגד MASLD של מתן יחיד או משולב של תרופה הורדת שומנים (Pemafibrate) ואנטי-יתר לחץ דם (Telmisartan), שניהם שיווקו-הראשון רק ביפן-לטיפול בפתולוגיות הקשורות לסיכון קרדיובסקולרי: היפרליפידמיה והיפראנציה, בהישג. "תמותה מסיבות לב וכלי דם היא משמעותית בקרב חולים עם MASLD, ולעתים קרובות חולים אלה יש גם שני גורמי סיכון אלה יחד", מדגיש אלגרט. זחלי זברה, מודל אלטרנטיבי לחקר המחלה
כדי לאשר את יעילותן של התרופות ולחקור את מנגנון הפעולה שלהן, החוקרים יישמו אותם על מודל חולדה של המחלה, ובהמשך, על מודל הזחל הזברה. "בשנים האחרונות, זברה התגלתה כמודל אלטרנטיבי מעניין המאפשר את המחקר של הפתופיזיולוגיה של MASLD והערכת טיפולים. אלה מודלים פשוטים וזולים יותר המאפשרים לקבל תוצאות במהירות רבה יותר ואשר, למרות שהם אינם זהים לבני אדם, אומרים כי פרופסור פחמימות/שומנים של שומנים, אומרים כי מדמלים של פיזיולוגיה.
התוצאות מראות כי השילוב של שתי התרופות הופך את הצטברות השומן בכבד הנגרמת על ידי תזונה עשירה בשומן ופרוקטוז. בנוסף, במודל העכברוש, מתן מתן משולב של חצי מינון של פמפיברט וחצי מינון של טלמיסארטן נמצא יעיל כמו מינון מלא של אחת מהתרופות בהפחתת הצטברות השומן. "טיפול משולב עם תרופות הפועלות על מסלולי פתוגניים שונים עשוי להיות אסטרטגיה טובה יותר ממונותרפיה, הודות להשפעות סינרגיסטיות אפשריות והפחתת רעילות הקשורה לשימוש במינונים נמוכים יותר של כל תרופה", מציין אלגר.
השילוב של שתי התרופות הללו יועיל לא רק למחלות כבד, אלא גם מכיוון "זה מוריד את לחץ הדם ורמות הכולסטרול, וכל זה יביא לסיכון קרדיווסקולרי נמוך יותר", היא מדגישה.
מנגנוני הורדת שומנים שונים
המחקר מצא גם כי כל תרופה פועלת על ידי מנגנונים שונים ומתארת לראשונה את תפקיד המפתח של חלבון PCK1 בהורדת השומנים הנגזרים מהפלמיסרטן. "Telmisartan היא תרופה ששימשה במודלים אחרים של MASLD, אך בעיקר בשלבים מתקדמים יותר של המחלה, והשפעותיה המועילות יוחסו בעיקר להשפעות אנטי-דלקתיות ואנטי-פיברוטיות. אך בשלבים המוקדמים של המחלה אין שום דלקת או פיברוזיס, רק הצטברות שומנים," מסביר את החוקרת.
החוקרים מצאו כעת כי כמות חלבון PCK1 בכבד של חיות MASLD הופחתה וכי הטיפול בטלמיסרטן החזיר את רמותיו למצב רגיל. "עלייה זו ב- PCK1 מסיטה את שטף המטבוליטים מסינתזת השומנים לסינתזת גלוקוז. עלייה זו בייצור הגלוקוז עשויה להיות שלילית אם הגלוקוז ייצא והצטבר בדם, מכיוון שהוא עלול להוביל לסוכרת, אך הבחינו בכך שזה לא המקרה", אומר הפרופסור ל- UB.
עדיין רחוק מיישום קליני
למרות התוצאות המבטיחות הללו, החוקרים מציינים כי מכיוון שמדובר במחקר המשתמשים במודלים של בעלי חיים, הם עדיין רחוקים מחולים. "כדי לתרגם לטיפול בחולי MASLD, היה צורך במחקרים קליניים כדי להראות כי היתרונות שנצפו במודלים של בעלי חיים מתרחשים גם אצל בני אדם", אומר אלגרט.
בכל מקרה, התוצאות מעלות שאלות חדשות, כמו האם התרופות יהיו יעילות באותה מידה בשלבים מתקדמים יותר של המחלה, כאשר קיים פיברוזיס. צוות המחקר כבר עובד כבר על מחקרים חדשים במודלים של בעלי חיים של פיברוזיס כבד הנגרם על ידי דיאטה. "בנוסף, נפתח מודל כפול הכולל פיברוזיס כבד ומחלות לב וכלי דם כדי לבדוק אם הפעולה המועילה נצפתה לא רק בכבד, אלא גם בהפחתת טרשת עורקים", הוא מסכם.
