תרופה הנפוצה לטיפול בגלאוקומה הוכחה בדגי זברה ובעכברים כמגינה מפני הצטברות חלבון טאו במוח, הגורמת לצורות שונות של דמנציה ומעורבת במחלת אלצהיימר.
חוקרים במכון המחקר לדמנציה בבריטניה באוניברסיטת קיימברידג' סקרו יותר מ-1,400 תרכובות תרופות מאושרות קלינית תוך שימוש בדגי זברה שהונדסו גנטית כדי לגרום להם לחקות את מה שנקרא טאואופתיות. הם גילו שתרופות הידועות כמעכבי פחמן אנהידאז – שאחת מהן תרופת הגלאוקומה מתאזולמיד – ברורה הצטברות טאו ומפחיתה את סימני המחלה בדגי זברה ועכברים הנושאים את הצורות המוטנטיות של טאו הגורמות לדמנציה אנושית.
טאואופתיות הן מחלות ניווניות עצביות המאופיינות בהצטברות במוח של 'אגרגטים' של חלבון טאו בתוך תאי עצב. אלה כוללים צורות של דמנציה, מחלת פיק ושיתוק על-גרעיני מתקדם, שבהן מאמינים כי טאו הוא הגורם העיקרי למחלה, ומחלת אלצהיימר ואנצפלופתיה טראומטית כרונית (ניוון עצבי הנגרם כתוצאה מטראומה חוזרת ונשנית של ראש, כפי שדווח אצל שחקני כדורגל ורוגבי), כאשר הצטברות טאו היא תוצאה אחת של מחלה אך גורמת לניוון של רקמת המוח.
חלה התקדמות מועטה במציאת תרופות יעילות לטיפול במצבים אלו. אחת האפשרויות היא לייעוד מחדש של תרופות קיימות. עם זאת, בדיקת תרופות – שבה תרכובות נבדקות כנגד מודלים של מחלות – מתרחשת בדרך כלל בתרביות תאים, אך אלו אינן לוכדות רבות מהמאפיינים של הצטברות טאו באורגניזם חי.
כדי לעקוף זאת, צוות קיימברידג' פנה לדגמי דגי זברה שפיתחו בעבר. דג הזברה גדל לבשלות ומסוגל להתרבות תוך חודשיים-שלושה ולייצר מספר גדול של צאצאים. באמצעות מניפולציה גנטית, ניתן לחקות מחלות אנושיות שכן לגנים רבים האחראים למחלות אנושיות יש לרוב מקבילות בדג הזברה.
במחקר שפורסם היום ב ביולוגיה כימית של הטבעפרופסור דיוויד רובינסשטיין, ד"ר אנג'לין פלמינג ועמיתיו דגמו טאואופתיה בדגי זברה ובחנו 1,437 תרכובות תרופות. כל אחת מהתרכובות הללו אושרה קלינית למחלות אחרות.
ד"ר אנה לופז רמירז ממכון קיימברידג' למחקר רפואי, המחלקה לפיזיולוגיה, פיתוח ומדעי המוח והמכון לחקר דמנציה בבריטניה באוניברסיטת קיימברידג', מחברת ראשונה משותפת, אמרה: "דג הזברה מספק דרך הרבה יותר יעילה ומציאותית להקרנה תרכובות תרופות מאשר שימוש בתרביות תאים, שמתפקדות באופן שונה לגמרי מאורגניזמים חיים, הן גם מאפשרות לנו לעשות זאת בקנה מידה, דבר שאינו בר ביצוע או מוסרי בבעלי חיים גדולים יותר כמו עכברים.
באמצעות גישה זו, הצוות הראה שעיכוב אנזים המכונה פחמן אנהידראז – שחשוב לווסת רמות החומציות בתאים – סייע לתא להיפטר מהצטברות חלבון הטאו. הוא עשה זאת על ידי כך שגרם לליזוזומים – 'משרפות התא' – לעבור אל פני התא, שם הם התמזגו עם קרום התא ו'ירקו' את הטאו.
כאשר הצוות בדק מתאזולמיד על עכברים שעברו הנדסה גנטית לשאת את המוטציה הגורמת למחלה אנושית P301S בטאו, אשר מובילה להצטברות מתקדמת של אגרגטים טאו במוח, הם גילו שאלו שטופלו בתרופה הצליחו טוב יותר במשימות הזיכרון. והראו ביצועים קוגניטיביים משופרים בהשוואה לעכברים לא מטופלים.
ניתוח של מוחות העכברים הראה שאכן יש להם פחות אגרגטים טאו, וכתוצאה מכך הפחתה פחותה בתאי המוח, בהשוואה לעכברים שלא טופלו.
עמית הסופר המשותף ד"ר פארה סידיקי, גם ממכון קיימברידג' למחקר רפואי ומהמכון לחקר דמנציה בבריטניה, אמר: "היינו נרגשים לראות במחקרי העכברים שלנו שמתאזולמיד מפחית את רמות הטאו במוח ומגן מפני בנייה נוספת שלו. זה מאשר את מה שהראינו בעת בדיקת מעכבי פחמן אנהידאז באמצעות מודלים של דג זברה של טאואופתיות."
Methazolamide מראה הבטחה כתרופה נחוצה מאוד כדי לסייע במניעת הצטברות של חלבוני טאו מסוכנים במוח. למרות שבדקנו רק את ההשפעות שלה על דגי זברה ועכברים, אז זה עדיין בתחילת הדרך, אנחנו לפחות יודעים על פרופיל הבטיחות של תרופה זו בחולים. זה יאפשר לנו לעבור לניסויים קליניים הרבה יותר מהר ממה שהיינו יכולים לצפות בדרך כלל אם היינו מתחילים מאפס עם תרכובת תרופה לא ידועה.
זה מראה כיצד אנו יכולים להשתמש בדג הזברה כדי לבדוק אם תרופות קיימות עשויות לשמש מחדש להתמודדות עם מחלות שונות, מה שעלול להאיץ משמעותית את תהליך גילוי התרופות".
פרופסור רובינסשטיין מהמכון לחקר דמנציה בבריטניה וממכון קיימברידג' למחקר רפואי באוניברסיטת קיימברידג'
הצוות מקווה לבדוק מתאזולמיד על מודלים שונים של מחלות, כולל מחלות נפוצות יותר המאופיינות בהצטברות של חלבונים בעלי נטייה לצבירה, כגון מחלות הנטינגטון ופרקינסון.
המחקר נתמך על ידי המכון לחקר הדמנציה הבריטי (באמצעות UK DRI Ltd, הממומן בעיקר באמצעות המועצה למחקר רפואי), Tau Consortium ו-Wellcome.
