תרופה ניסיונית NU -9 – תרכובת מולקולה קטנה שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) לניסויים קליניים לטיפול בטרשת לרוחב אמיוטרופית (ALS) – משפרת את בריאות הנוירונים במודלים של בעלי חיים של מחלת אלצהיימר, על פי מחקר חדש בצפון -מערב.
בדומה ל- ALS, מחלת אלצהיימר נובעת גם מחלבונים שלא היו מקופלים שגויים הפוגעים בבריאות המוח. במקום לטפל בסימפטומים ממחלות ספציפיות, NU-9 מתייחס במקום זאת למנגנוני המחלה הבסיסיים. תוצאות מהמחקר החדש נותנות למדענים מקווים כי התרופה צריכה להפגין יעילות במנגנונים הנפוצים המולידים מחלות עצביות מרובות.
"התרופה הזו די מדהימה שהיא עובדת במערכות מרובות אלה", אמר ריצ'רד ב. סילברמן של נורת'ווסטרן, שהמציא NU-9. "עלינו לבדוק את זה בבני אדם לפני שאנו יודעים עד כמה זה יעיל בטיפול במחלת אלצהיימר. אבל כמה טוב נוירונים מוטוריים עליונים מתפקדים בעכברים דומה עד כמה הם מתפקדים בבני אדם. אז נראה לי, NU-9 באמת צריך לעבוד."
המחקר פורסם בחודש שעבר (3 במרץ) בהליך האקדמיה הלאומית למדעים. העיתון מדגים את יעילות התרופה בתרבויות סלולריות ומחקר עכברים קטן.
מה שהמחקר שלנו מדגים הוא שאותו מנגנון משפיע על שני חלבונים שונים לחלוטין בשתי מחלות שונות לחלוטין. בשתי המחלות התאים סובלים מהצטברות חלבון רעילה. נראה כי יש מנגנון נפוץ שנפטר מחלבונים אלה כדי למנוע מהם להתקבל. NU-9 מציל את המסלול שמציל את התא. זה מאוד מרגש. "
ויליאם קליין של נורת'ווסטרן, המחבר המשותף של המחקר
סילברמן, שהמציא בעבר את פרגבלין (ליריקה) לטיפול בפיברומיאלגיה, כאבי עצבים ואפילפסיה, הוא פטריק ג 'ראיין/פרופסור לכימיה במכללת ויינברג של נורת'ווסטרן, ומדעים ומייסד אקבה תרופיו, חברת סטארט-אפים שהיא מסחרית. קליין, מומחה למחלת אלצהיימר, הוא פרופסור לנוירוביולוגיה בוויינברג ומייסד פרמצבטיקה של Acumen, שיש לו נוגדן מונוקלונאלי טיפולי לטיפול במחלת אלצהיימר כיום במחקרים קליניים.
בחולים עם מחלות נוירו -ניווניות, חלבונים מקופלים לא נכון מתקשרים יחד בתוך תאי מוח. הצטברות זו של חלבונים מקופלים לא נכון מובילה לרעילות המשבשת את תפקוד המוח התקין ובסופו של דבר מעוררת תאי מוח למות. בעוד חלבוני SOD1 לא שוטפים באופן שגוי (בין השאר) גורמים ל- ALS, אוליגומרים בטא עמילואידים לא תקפים גורמים למחלת אלצהיימר.
"אלה חלבונים טובים שהלכו רע," אמר קליין. "הם חלבונים טובים, אבל כשהם מתקשרים זה לזה, הם ממלאים תפקיד בהצטברות שלהם. הם דבקים בתאים, לתאים הסמוכים ולסינפסות. זה גורם לתפקוד לקוי של המוח ובסופו של דבר, מוות של תאי מוח."
במחקרים קודמים, סילברמן ומשתף פעולה ותיק P. הנדה אוזדינלר, פרופסור חבר לנוירולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת נורת'ווסטרן, גילה כי NU-9 עזרו לתאים להסיר את גושי החלבון הנגרמים על ידי שני חלבונים מוטציה שאינם קשורים לשחזור תפקוד הנוירון במודלים של בעלי חיים עם ALS. סילברמן וקליין רצו לחקור אם NU-9 עשויה להשפיע דומה על מחלת האלצהיימר.
כדי לערוך את המחקר החדש, הצוות התחיל בתרבויות של נוירונים ממודל של בעלי חיים קטן. בניסוי אחד, המדענים הוסיפו סוג של בטא עמילואיד לתאים אלה. אוליגומרים בטא עמילואידים נוצרו במהירות ונדבקו לתאים. בניסוי אחר, המדענים התייחסו לתאים עם NU-9 לפני שהוסיפו את בטא העמילואיד. NU-9 הפחיתה את כמות הצטברות החלבון בתוך התא ולאורך ענפי התא, או דנדריטים. גם לאחר שהחוקרים הסירו את NU-9 מהתאים המטופלים, לתרופה עדיין הייתה השפעה מגנה מתמשכת.
לאחר שהפגין את ההצלחה של NU-9 בתרבויות תאים, הצוות בדק את יעילותו במודל של בעלי חיים שלם. הם ניהלו מינון דרך הפה של NU-9 למודל עכבר של מחלת אלצהיימר ומצאו כי ביצועי בעלי החיים בבדיקות הזיכרון השתפרו. במחקרי מעקב מבטיחים, הצוות מצא גם NU-9 מפחית דלקת מוחית הקשורה למחלת אלצהיימר.
קליין אמר כי "דלקת במוח נמנעה או הופחתה מאוד על ידי הטיפול ב- NU-9". "זה מפסיק את הצטברות האוליגומר של אמילואיד בטא, וגם מפסיק את ההשלכות של דלקת נוירואין, מה שגורם לנזק רב במוח. אז התרופה חזקה מאוד בשתי רמות: חיה תאית ומלאה."
למרות שהחוקרים עדיין מנסים להבין היטב כיצד NU-9 עובד, הם גילו כמה תגליות מפתח. הם מצאו כי NU-9 מונע באופן ספציפי את הצטברותם של אוליגומרים בטא עמילואידים היוצרים בתוך תאים אך אינם מונעים מחלבונים אלה ליצור תאים חיצוניים. המשמעות היא ש- NU-9 חייב לעבוד על תהליך בתוך התא כדי למנוע אשכולות חלבון מזיקים.
לאחר ניתוח נוסף, החוקרים מצאו כי התרופה מסתמכת על ליזוזומים, שהם אחד ממרכזי המיחזור העיקריים של התאים, ועל אנזים הנקרא קתפסין B. במחלת אלצהיימר, מערכת המיחזור הזו מופרעת, וגורמת לצבירת בטא עמילואיד. NU-9 עשוי לעזור להעביר חלבוני בטא עמילואידים לליזוזומים, שם קתפסין B אז עוזר לפרק את גושי החלבון.
"לתאים יש שני 'תאי זבל' חשובים: הליזוזום והפרוטאזום", אמר סילברמן. "הם אוספים זבל ורכיבים אחרים שאינם מועילים לתא, לועסים אותם ונפטרים מהם. מצאנו שהפרוטאזום לא היה מעורב כלל. זה הליזוזום שממלא תפקיד באופן בו NU-9 עובד. אבל אנחנו עדיין מנסים להבין בדיוק מה NU-9 מחליף אליו כדי להפעיל את הליזוזום."
"זו תופעה של קופסא שחורה", הוסיף קליין. "זה כמו מירוץ ממסר להעברת החלבונים המקובצים הרעילים האלה סביב התא. החלבונים מקובצים בשלפוחית אחת ואז לשלפוחית אחרת ואז מוציאים לבסוף לליזוזום. אנו חושבים ש- NU-9 מכוון למשהו בשלב המוקדם של אותו ממסר, אבל אנחנו לא יודעים בדיוק מה היעד."
למרות שהתוצאות מבטיחות, החוקרים אומרים כי עדיין יש דרך ארוכה קדימה. קליין מדגיש את הצורך בבדיקת זיכרון קפדנית יותר עם דגמי בעלי החיים. וסילברמן שואף לשכלל עוד יותר את המתחם כדי להפוך אותו ליעיל עוד יותר.
הצוות מתכנן גם לחקור את היעילות ב- NU-9 במחלות ניווניות אחרות, כמו מחלת פרקינסון ומחלת הנטינגטון.
"כבר מזמן חשבו שכל מחלה ניוונית ניוונית היא מחלה נפרדת לחלוטין, אך הממצאים שלנו מראים שמנגנונים נפוצים עשויים לחבר אותם", אמר סילברמן. "תגלית זו פותחת את הדלת למשפחה חדשה של תרכובות טיפוליות, שכמו NU-9, יכולה לשלוט במחלות ניווניות מרובות בנקודה לפני תחילת הנזק העיקרי לתאים."
המחקר, "עיכוב הצטברות אוליגומר בטא עמילואיד על ידי NU-9: מנגנון מאחד לטיפול במחלות ניווניות," נתמך על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (מספרי מענקים AG061708 ו- AG050492) והכימיה של תהליכי החיים (מענק מספר 2T3225538).
