נראה כי תרופה ניסיונית מפחיתה את הסיכון לדמנציה הקשורה לאלצהיימר בקרב אנשים שעתידים לפתח את המחלה בשנות ה -30, ה -40 או ה -50 שלהם, על פי תוצאות המחקר שהובל על ידי משפחת האביר בירושה באופן דומיננטי ביחידת משטח הרשת האלצהיימר (דיאן-טו), שבסיסה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת וושינגטון. הממצאים מראים – לראשונה בניסוי קליני – כי הטיפול המוקדם להסרת לוחות עמילואיד מהמוח שנים רבות לפני מתעוררות התסמינים יכול לעכב את הופעת הדמנציה של אלצהיימר.
המחקר מתפרסם ב -19 במרץ נוירולוגיית Lancetו
המחקר הבינלאומי כלל 73 אנשים עם מוטציות גנטיות נדירות ויתרונות הגורמות לייצור יתר של עמילואיד במוח, כולם מבטיחים כי הם יפתחו מחלת אלצהיימר בגיל העמידה. עבור תת -קבוצה של 22 משתתפים שלא סבלו מבעיות קוגניטיביות בתחילת המחקר וקיבלו את התרופה הכי ארוכה – שמונה שנים בממוצע – הטיפול הוריד את הסיכון להתפתחות תסמינים מ 100% עד 50%, על פי ניתוח ראשוני של הנתונים ותומך על ידי ניתוחי רגישות מרובים התומכים במגמה.
כל מי שבמחקר זה נועד לפתח מחלת אלצהיימר וחלקם עדיין לא. אנחנו עדיין לא יודעים כמה זמן הם יישארו ללא סימפטומים-אולי כמה שנים או אולי עשרות שנים. על מנת לתת להם את ההזדמנות הטובה ביותר להישאר תקינה מבחינה קוגניטיבית, המשכנו טיפול בנוגדן נוסף נגד עמילואיד בתקווה שלעולם לא יפתחו תסמינים בכלל. מה שאנחנו כן יודעים הוא שאפשר לפחות לעכב את הופעת הסימפטומים של מחלת אלצהיימר ולתת לאנשים יותר שנים של חיים בריאים. "
רנדל ג'יי באטמן, ד"ר, סופר בכיר, צ'ארלס פ. וג'ואן נייט, פרופסור מכובד לנוירולוגיה ברפואת וושו
הממצאים מספקים עדויות חדשות התומכות בהשערה של אמילואיד כביכול של מחלת אלצהיימר, העלולה על כך שהצעד הראשון בדרך לדמנציה הוא הצטברות של לוחות עמילואידים במוח, וכי הסרת פלאק כזה או חסימת היווצרותם יכולה לעצור את התסמינים. למחקר זה, באטמן ועמיתיו העריכו את ההשפעות של תרופה אנטי-עמילואידית ניסיונית כדי לבדוק אם התרופות יכולות למנוע התפתחות של דמנציה.
אוכלוסיית המחקר כללה אנשים שנרשמו במקור למשפחת האביר דיאן-TU-001, ניסוי המניעה הראשון של האלצהיימר בעולם, ואז המשיכו להרחבת הניסוי בו קיבלו תרופה אנטי-אמילואידית. כיום הובלה על ידי באטמן וממומנת בעיקר על ידי איגוד האלצהיימר, קרן GHR והמכונים הלאומיים לבריאות (NIH), הושקה משפחת נייט דיאן TU-001 בשנת 2012 כדי להעריך תרופות נגד אמילואיד כטיפולים מונעים למחלת אלצהיימר. לכל המשתתפים במשפט לא היו ירידה קוגניטיבית קלה מאוד, והיו תוך 15 שנים לפני 10 שנים לאחר גילם הצפוי של הופעת אלצהיימר, על סמך ההיסטוריה המשפחתית.
עם סיום המשפט בשנת 2020, דיווחו באטמן ועמיתיו כי אחת התרופות – Gantenerumab, שנעשתה על ידי רוש וסניף ארה"ב, ג'נטק – הורידה את רמות העמילואיד במוח ושיפרו כמה מדדים לחלבוני האלצהיימר. אולם החוקרים לא ראו עדויות לתועלת קוגניטיבית עדיין מכיוון שהקבוצה ללא תסמינים – ללא קשר אם הם היו בסמים או פלצבו – לא ירדה. התוצאות המעורבות הללו בקבוצה ללא תסמינים הובילו את מנהיגי הניסוי להשיק הרחבה עם תווית פתוחה כך שהחוקרים יוכלו להמשיך ללמוד את השפעותיו של גנטנרומאב ולקבוע אם מינונים גבוהים יותר או טיפול ארוך יותר עלולים למנוע או לעכב ירידה קוגניטיבית.
כל משתתפי דיאן-טו שנשאו את המוטציה הגנטית של אלצהיימר בסיכון גבוה היו זכאים להמשיך למחקר ההרחבה, ללא קשר אם הם קיבלו גנטנרומאב, תרופה נוספת או פלצבו במהלך הניסוי. מכיוון שכל המשתתפים בהרחבה קיבלו את התרופה הניסיונית, לא הייתה קבוצת ביקורת פנימית. במקום זאת, החוקרים השוו את משתתפי ההרחבה לאנשים במחקר קשור המכונה "תצפית דיאן" שלא קיבלו טיפול תרופתי, ולמשתתפי דיאן-TU שטופלו בפלצבו שלא המשיכו להרחבה.
במקור, מתוכנן במשך שלוש שנים, הקצרה הקצרה באמצע 2013 בעקבות ההחלטה של רוש/ג'נטק כדי להפסיק את התפתחות גנטנרומאב בנובמבר 2022 לאחר נתונים מהשלב המרכזי שלהם בוגר I ו- II במחקרים שהעריכו את גנטנרומב בקרב אנשים עם תסמינים מוקדמים של אלצה-איימר, לא עמדו בנקודת הקצה שלהם. המשתתף הממוצע במשפט ההרחבה טופל במשך 2.6 שנים בזמן שהוא הופסק.
ניתוח מערך נתונים זה העלה כי הסרת פלאק עמילואיד מוחי שנים לפני שצפויים לתסמינים להתעורר התקדמות סימפטומים מעוכבים והתקדמות דמנציה, אם כי התוצאות היו מובהקות סטטיסטית רק עבור תת -הקבוצה של אנשים שהתחילו ללא תסמינים וטיפול ארוך ביותר. עבור קבוצת המשתתפים שקיבלו את Gantenerumab רק במהלך ההארכה במשך שנתיים -שלוש מכיוון שקיבלו תרופה או פלצבו נוספים במהלך הניסוי המקורי, טרם הושפעו השפעות ניתנות לצפייה על התפקוד הקוגניטיבי. הקבוצה שטופלה ארוכה ביותר קיבלה את Gantenerumab במשך שמונה שנים בממוצע, מה שמרמז כי טיפול לפני הופעתם עשויים להיות נחוצים למניעה.
בקבוצה המטופלת ביותר, ההשפעה הייתה חזקה: הטיפול קיצץ את הסיכון להתפתחות תסמינים לשניים. גודל האפקט של 50% זה שנראה בקבוצה הטיפול הארוך ביותר ב- GanteneruMab הוא תוצאה של חישוב שמתחשב לא רק כמה אנשים פיתחו תסמינים אלא כאשר התגלו תסמינים עבור כל משתתף בהשוואה לגיל ההופעה הצפוי שלו. המשמעות היא שגודל האפקט יכול להשתנות ככל שעובר הזמן. חלק מהמשתתפים נמצאים בגיל ההופעה הצפוי שלהם או סתם. ככל שהם הולכים זמן רב מבלי לפתח תסמינים, כך גודל האפקט יהיה גדול יותר. לעומת זאת, חלק מהבריאים כעת עשויים לפתח תסמינים בהמשך הדרך, ולהפחית את גודל האפקט.
Gantenerumab ותרופות נגד אמילואיד אחרות נקשרו לתופעת לוואי המכונה חריגות הדמיה הקשורות לעמילואיד, או ARIA. ניתן לזהות את חריגות סריקות המוח ומייצגות כתמים זעירים של דם במוח או נפיחות מקומית של המוח. במחקרים קליניים, מרבית המקרים של ARIA לא הבחינו במשתתפים (כלומר, הם אינם מראים תסמינים) ונפתרים בעצמם, אך מיעוט חמור יותר, ולעתים נדירות, מקרי מוות נקשרו לתופעת הלוואי. במחקר זה, שיעורי ה- ARIA היו גבוהים של שליש מאשר בניסוי הקליני המקורי (30% לעומת 19%), אותו מייחסים החוקרים למינונים הגבוהים יותר ששימשו בהרחבה. שני משתתפים פיתחו אריה כה חמורה עד שהם היו צריכים להוריד את התרופה, ובשלב זה הם התאוששו. לא היו תופעות לוואי מסכנות חיים ולא היו מקרי מוות. בסך הכל, פרופיל הבטיחות של Gantenerumab בהרחבה היה דומה לזה במחקר המקורי ובניסויים קליניים אחרים של גנטנרומאב, אמרו החוקרים.
על מנת לענות על השאלה כמה זמן ניתן לעכב את דמנציה על ידי הסרת עמילואיד, דיאן-טו של משפחת האביר, שבסיסה ב- Washu Medicine, השיקה את ניסוי הסרת העמילואיד דיאן-טו של נייט, עם מימון ראשוני של איגוד האלצהיימר. מכיוון שגנטנרומאב הופסק, מרבית המשתתפים בהרחבה הבינלאומית של התווית הפתוחה החלו לקבל את LecaneMab, תרופה אנטי-עמילואידית שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות בשנת 2023 כדי להאט את הירידה הקוגניטיבית בקרב אנשים שכבר סובלים מתסמינים של מחלת אלצהיימר. נתונים משלב זה של ניסוי ההרחבה טרם נותחו. חוקרי רפואת וושו הגישו מענק NIH שאם יאושר, יספק מימון לסיום המשפט. מענק זה עדיין ממתין לבדיקה של NIH.
בעוד שהניסוי היה מוגבל לאנשים עם צורות גנטיות של אלצהיימר המובילות להופעה מוקדמת, באטמן ועמיתיו צופים כי תוצאות המחקר יודיעו על מאמצי מניעה וטיפול לכל צורות מחלת האלצהיימר. גם מחלת האלצהיימר המוקדמת וגם מחלת האלצהיימר מתחילה באטום אט אט במוח שני עשורים לפני שמתעוררים בעיות זיכרון וחשיבה. יתר על כן, כל תוצאות הניסוי ממשפחות המוטציה של אלצהיימר המוקדמות הללו שוכפלו במחקרי אלצהיימר המאוחרים.
באטמן אמר כי "אם ניסויי המניעה של אלצהיימר מאוחרים של אלצהיימר יש תוצאות דומות לניסויים של דיאן-טו, עד מהרה יכולות להיות המנעים של אלצהיימר לאוכלוסייה הכללית." "אני מאוד אופטימי עכשיו, מכיוון שזו יכולה להיות העדויות הקליניות הראשונות למה שיהפוך למנעים עבור אנשים בסיכון למחלת אלצהיימר. יום אחד בקרוב, אנו עשויים לעכב את הופעת מחלת האלצהיימר עבור מיליונים."
בעוד שגנטנרומאב כבר לא מפותח, מוערכים תרופות אנטי-עמילואידיות אחרות כתרופות מונעות למחלת אלצהיימר.
"הממצאים המקדימים המרתקים הללו רומזים בצורה ברורה מאוד על התפקיד הפוטנציאלי של הורדת אמילואיד בטא במניעת מחלת אלצהיימר", אמרה מריה סי קרילו, דוקטורט, מנהלת המדע הראשי של איגוד אלצהיימר וענייני רפואה. "איגוד האלצהיימר מסתכל קדימה בציפייה רבה לשכפול, הרחבה והרחבה של מחקר זה חסר תקדים ופורץ דרך באמת, והבצענו השקעה משמעותית בהבטחת שאלות מדעיות חשובות אלה ניתן לחקור. תגליות כמו אלה ממחישים באופן משכנע מדוע זה חשוב למחקר למחקרים של אלצה.
משפחת נייט דיאן-טו מעריכה את הסרת הסמים של הסמים העמילואידים, שנעשתה על ידי אלי לילי ושות ', בניסוי המניעה העיקרי. בדומה לניסויי המניעה המשנית של דיאן-טו, ניסוי המניעה העיקרי כולל בני משפחות הנושאים את המוטציות של אלצהיימר דומיננטיות, אך המשתתפים במניעה ראשונית צעירים בהרבה. הניסוי רושם אנשים בגיל 18, שיש להם מעט או לא מעט שינויים מולקולריים הקשורים לאלצהיימר במוחם, עד 25 שנה לפני הופעת התסמינים הצפויים של דמנציה, כדי לקבוע אם הפסקת השינויים המולקולריים המוקדמים המובילים למחלת אלצהיימר סימפטומטית יכולה למנוע את מחלת המחלה אי פעם.
Bateman RJ, Li Y, McDade EM, ואח 'ו בטיחות ויעילות של טיפול בגנטנרומאב לטווח הארוך במחלת אלצהיימר בירושה באופן דומיננטי: הרחבת תווית פתוחה של שלב 2/3 רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקרת פלצבו, ניסוי דיאן-TU. נוירולוגיית Lancet. 19 במרץ 2025.
החלק של DIAN-TU-001 ממחקר זה מומן על ידי מענקים מהמכון הלאומי של המכון הלאומי לבריאות בנושא הזדקנות (מספרי מענקים U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH ומאיץ תרופות שותפות), R01AG046179, R01AG05227, R01AG0555555555555555555277), R01AG05267, R01055577), R0105267, R01AG053267-S2); איגוד האלצהיימר; אלי לילי וחברה; פ. הופמן-לרוצ'ה בע"מ; Avid Radiopharmaceuticals (חברה בת בבעלות מלאה של אלי לילי וחברה); קרן GHR; ארגון אנונימי; סרוו טכנולוגיות; Cogstate and Signate. ה- DIAN-TU קיבל גם מימון מקונסורציום דיאן-טו-פארמה. הרחבת התווית הפתוחה של גנטנרומאב נתמכה על ידי איגוד האלצהיימר ופ. הופמן-לרוצ'ה בע"מ.
תוכן מאמר זה הוא אך ורק באחריות הכותבים ואינו בהכרח מייצג את השקפותיהם הרשמיות של המכונים הלאומיים לבריאות (NIH).
