תרופה מעוצבת AI מראה הבטחה מוקדמת לחולי פיברוזיס ריאות בניסוי קליני

מחקר שלב 2A פורץ דרך מגלה כי Rentosertib, מעכב TNIK המפותח ב- AI, יכול להציע תקווה חדשה לחולי פיברוזיס ריאות אידיופטית לאחר שהפגינו שיפור בתפקוד הריאות ופרופיל בטיחות חיובי.

מחקר: מעכב TNIK המתגלה AI המתגלה לפיברוזיס ריאתי אידיופתי: ניסוי שלב 2A אקראי. קרדיט תמונה: Pepermpron / Shutterstock

במחקר שנערך לאחרונה בכתב העת רפואת טבעהחוקרים מדווחים על ממצאי Rentosertib (לשעבר ISM001-055) שלב 2A ניסוי קליני. RentOserTib הוא מעכב TNIK שנגזר ב- AI המראה הבטחה בשיפור תפקוד הריאות, כפי שנמדד על ידי יכולת חיונית מאולצת, בחולים עם פיברוזיס ריאתי אידיופתי (IPF). בעוד שעדיין בפיתוח קליני, RentOserTib מייצג התקדמות משמעותית כאחת התרופות הבודדות שהתגלו ב- AI כדי להגיע לשלב זה של ניסויים אנושיים ומציעה תקווה לגישה טיפולית חדשה ל- IPF. חשוב לציין כי תוצאות אלה בשלב המוקדם, למרות שהם מעודדים, אינן מבטיחות תועלת קלינית עתידית או אישור רגולטורי.

המחקר בן 12 השבועות חקר את הבטיחות והיעילות של מספר שילובי מינון של Rentosertib או פלצבו שווה ערך. ממצאי המחקר של 71 משתתפים חשפו כי השיעורים הכוללים של תופעות לוואי של הטיפול (TEAE) היו בדרך כלל דומים בכל קבוצות המחקר. עם זאת, AEs הקשורים לטיפול היו שכיחים יותר בקבוצות Rentosertib בהשוואה לפלסבו, אם כי AEs הקשורים לטיפול היו נמוכים והשוואה. המינון של 60 מ"ג פעם ביום הוכיח גם יעילות אפשרית, והגדיל את יכולתם החיונית הכפויה של המשתתפים (FVC) ב- +98.4 מ"ל, ותמך בהכללתו של Rentosertib במחקרים גדולים יותר לטווח הארוך.

רֶקַע

פיברוזיס ריאתי אידיופתי (IPF) היא מחלת ריאה כרונית, מתקדמת, הקשורה לגיל. זה מאופיין על ידי הצטלקות ועיבוי בלתי הפיכה של רקמת הריאה, וכתוצאה מכך מוות על ידי אי ספיקת נשימה.

אמנם נדיר (10-60 מקרים לכל 100,000 אמריקאים), המחלה נותרה ללא תרופה ובהכרח מביאה למוות של המטופלים (זמן ההישרדות החציוני = 2-4 שנים). התערבויות פרמקולוגיות עכשוויות (Nintedanib ו- Pirfenidone) מכוונות לעכב את התקדמות המחלה, ולהדגיש את הצורך לגלות חומרי טיפול יעילים יותר. לרוע המזל, גילוי התרופות המקובל הוא איטי (10-15 שנים), מייגע ויקר במיוחד (2-3 מיליארד דולר).

התקדמות אחרונה באלגוריתמים של בינה מלאכותית של בינה מלאכותית (AI) ובמחקר שהערכת ביצועיהם הוכיחו כי כלים אלה יכולים לזהות ולעצב תרופות חדשות בשבריר מהזמן והעלויות הכלכליות של גישות מסורתיות.

מחקרים קודמים של קבוצת המחקר הנוכחית ממונפת AI גנריטיבית כדי לא רק לזהות יעד תרופתי הקשור ל- IPF (TRAF2- ו- NCK Interacting kinase (TNIK) אלא גם מתכננים מולקולת מעכב ('RentOsertib, לשעבר ISM001-055) עם פוטנציאל לתופעות פרופילפרוטיות של TNIK. Rentosertib כבר פינתה ניסויים קליניים שלב 0 ו -1, והפגינה בטיחות וסובלנות גבוהה בבני אדם בריאים.

על המחקר

המחקר הנוכחי מדווח על תוצאות הניסויים הקליניים של שלב 2A של RentoSertib. המחקר השתמש בתכנון ניסוי רב-מינון אקראי, מבוקר פלצבו, רב-מינון, כדי לחקור את הבטיחות והיעילות של RentoSertib בקבוצה של חולי IPF סיניים בין 19 ביולי, 2023, ו- 11 ביוני, 2024. המחקר גייס 128 חולי IPF (גיל> 40 שנים, 57 מתוכם הוחלטו על ידי זיהום או נשימה.

71 החולים הנותרים הוקצו באופן אקראי לאחד מארבעה קבוצות התערבות: 30 מ"ג מהתרופה פעם ביום (QD, n = 18), 30 מ"ג מהתרופה פעמיים ביום (הצעה, n = 18), 60 מ"ג מהתרופה QD (n = 18), או פלצבו (n = 17). המחקר נמשך 12 שבועות וכולל הערכות תכופות. המטרה העיקרית הייתה להעריך את הבטיחות והסובלנות, כאשר נקודת הסיום הראשונית היא אחוז החולים שחווים לפחות תופעה לוואי אחת-רגשית (TEAE). הערכות אחרות כללו מדדי יכולת חיונית מאולצת (FVC), איכות חיים הקשורה לשאלון הקשורים לשיעול (QOL) ודגימות דם שנאספו בתחילת המחקר (שבוע 0), שבועות 2, 4, 8 ו- 12 להערכות פרמקוקינטיות (PK) וניתוח ביו-מרקר.

נקודות הקצה הוערכו באמצעות ניתוח ניתוחי Covariance (ANCOVA) שבהם הטיפול (תרופה או פלצבו) קודד כאפקט קבוע, וערכי הבסיס של המשתתפים קודדו כקוואריאטים. פרמטרים של PK נקבעו מריכוזי פלזמה, ואילו פרופיל פרוטאומי של דגימות סרום נערך כדי להבין את מנגנון הפעולה ולזהות סמנים ביולוגיים פוטנציאליים של תגובה.

ממצאי לימוד

מבין 71 המשתתפים שנכללו בניסוי הקליני, 16 (פלצבו = 2, 30 מ"ג Rentosertib qd = 2, 30 מ"ג RentoSertib BID = 6, 60 מ"ג Rentosertib qd = 6) הופסקו טיפול לפני השלמת המחקר עקב תופעות לוואי (AES) או נסיגה בלתי נשכחת. ה- AEs השכיחים ביותר שהובילו להפסקת ההפסקת היו קשורים לפגיעה בכבד או לקוי בתפקוד (7 מתוך 12 הפסקות הקשורות ל- AE), כאשר גם שלשול היה גורם. ראוי לציין כי המשתתפים שהופסקו נכללו בהערכות בטיחות התרופות.

ניתוחי נקודת קצה ראשוניים חשפו כי שיעורי תופעות הלוואי הכוללות של הטיפול (TEAES) היו דומים בכל הקוהורטים, עם 70.6% מהפלסבו, 72.2% מתוך 30 מ"ג QD, ו 83.3% משתי הקבוצות של 30 מ"ג ו -60 מ"ג QD דיווחו על TEA אחד לפחות. עם זאת, AEs הקשורים לטיפול היו שכיחים יותר בקרב חולים שקיבלו RentOserTib (נע בין 50.0%ל- 77.8%) לעומת פלצבו (29.4%). AEs הקשורים לטיפול היו נדירים והשוואה בין קבוצות הטיפול (0% בפלצבו, 5.6% ב -30 מ"ג QD, 11.1% בהצעה של 30 מ"ג ו -11.1% ב- 60 מ"ג QD). ה- TEAE הנפוצים ביותר כלל היפוקלמיה, תפקוד כבד לא תקין, שלשול והגברת אלנין אמינוטרנספרז (ALT). ארבעה מתוך שבעת המשתתפים שנסוגו בגלל רעילות בכבד קיבלו במקביל טיפול אנטי -פיברוטי של נינטניב.

ניתוחי יעילות חשפו את התועלת הטיפולית הפוטנציאלית של מינון Rentosertib גבוה יותר. הערכות FVC הראו שינוי ממוצע מתחילת הבסיס של -20.3 מ"ל בקבוצת הפלצבו, -27.0 מ"ל בקבוצת QD 30 מ"ג, +19.7 מ"ל בקבוצת ההצעות 30 מ"ג, ו- +98.4 מ"ל בקבוצת QD 60 מ"ג. ראוי לציין כי חולים שלא במקביל לתרופות SOC ולקחת 60 מ"ג רנטוסטיב QD הראו עלייה של FVC של +187.8 מ"ל. לעומת זאת, מטופלים נוטלים במקביל 60 מ"ג RentOsertib QD עם נינטדניב או פירפנידון לא הראו שינויים משמעותיים ב- FVC.

לגבי מדדי תפקודי ריאה אחרים, השינויים ב- DLCO ו- FEV1 היו קטנים יחסית ודומים בין קבוצות טיפול. ההשפעה על מדדי איכות החיים הכללית (QOL) הייתה ברובה לא חד משמעית, אם כי דוגמנות הצביעו על שיפור משמעותי בציוני שאלון השיעול של לסטר (LCQ) עבור חולים שקיבלו 60 מ"ג Rentosertib QD.

חשוב לציין כי שלושה חולים (16.7%) בקבוצת QD של 60 מ"ג רנטוסטיב חוו החמרה חריפה של IPF (AE-IPF), הדורשים אשפוז, בהשוואה לחולה אחד (5.9%) בקבוצת הפלצבו (לא מאושפז). העיתון מציין כי מחקר של 12 שבועות הוא מסגרת זמן קצרה לתפוס אירועים כה ארוכי טווח.

מסקנות

הניסוי הקליני שלב 2A הנוכחי מדגים כי RentoSertib היה בדרך כלל בטוח ונסבל היטב במשך 12 שבועות, עם שיעורי Teae הכוללים הדומים לפלסבו, אם כי AEs הקשורים לטיפול היו נפוצים יותר עם RentOsertib. AEs הקשורים לטיפול היו נדירים. הניסוי הראה גם אותות יעילות מבטיחים, ובמיוחד עלייה של FVC של +98.4 מ"ל בקבוצת QD של 60 מ"ג (ועלייה של +187.8 מ"ל FVC באלה שאינם באנטי -פיברוטיקה של SOC בקבוצת מינון זו). ממצאים אלה מצביעים על פוטנציאל התרופה כחומר טיפולי חדש עבור IPF ומצדיקים מחקר נוסף במחקרים גדולים יותר לטווח הארוך.

מחברי המחקר מכירים במגבלות, כולל גודל הקוהורט הקטן לזרוע, ההומוגניות הגיאוגרפית והדמוגרפית של המשתתפים (כל תושבי סין בגזע דומה), ותקופת המעקב הקצרה, המגבילה את הערכת הבטיחות והיעילות לטווח הארוך.

ראוי לציין כי מעכב ה- TNIK המתגלה AI זה מדגיש את הפוטנציאל של גילוי תרופות מונע AI גנרי במחקר והתפתחות פרמקולוגית, מה שמרמז כי AI יכול לשפר משמעותית את היעילות של גילוי תרופות חדשות.

נכתב על ידי

הוגו פרנסיסקו דה סוזה

הוגו פרנסיסקו דה סוזה הוא סופר מדעי שממוקם בבנגלור, קרנאטקה, הודו. התשוקות האקדמיות שלו שוכנות בביוגאוגרפיה, ביולוגיה אבולוציונית והרפטולוגיה. בימים אלה הוא רודף את הדוקטורט שלו. מהמרכז למדעים אקולוגיים, המכון ההודי למדע, שם הוא חוקר את המקורות, הפיזור והמפרט של נחשים הקשורים לאדמות. הוגו קיבל, בין היתר, את מלגת ה- DST-Inspire למחקר הדוקטורט שלו ומדליית הזהב מאוניברסיטת פונדיצ'רי למצוינות אקדמית במהלך תואר שני. מחקריו פורסמו בכתבי עת שנבדקו על ידי עמיתים בעלי השפעה גבוהה, כולל מחלות טרופיות מוזנחות וביולוגיה שיטתית. כשלא עובד או כתיבה, ניתן למצוא את הוגו צורכת כמויות גדולות של אנימה ומנגה, מלחין ומכין מוזיקה עם גיטרת הבס שלו, מגרס את השבילים ב- MTB שלו, משחק משחקי וידאו (הוא מעדיף את המונח 'משחק'), או להתעסק עם כל הדברים הטכנולוגיים.