דלקת מפרקים ניוונית (OA) היא בין מצבי המפרקים הנפוצים ביותר, ואין כיום אסטרטגיית מניעה יעילה. זה נגרם מפירוק סחוס המפרקים, גורם לכאב ודלקת במפרק ובסופו של דבר גורם להגבלה משתקת בניידות.
לאחרונה, מחקר חדש ב טֶבַע תיאר את Nav1.7 כמולקולה מווסתת מרכזית בתאי סחוס ודיווח על היעילות של חסימת Nav1.7 בהפחתת כאב והאטת התקדמות ב-OA.
מבוא
OA מאופיין בניוון סחוס עם אובדן המטריצה החוץ תאית המאפשרת למפרק להידחס ללא נזק. הכונדרוציטים ב-OA מראים שינויים מרובים בחילוף החומרים שלהם. אלה מתרחשים כחלק מתגובת הכונדרוציטים לגירויים מכניים חיצוניים וגם לגירויים ביוכימיים פנימיים.
כונדרוציטים מייצרים גם מולקולות דלקתיות וניוון מרובות שגורמות לפירוק הסחוס ב-OA. למרות רמה זו של הבנה של הפתוגנזה של OA, מעט ידוע על איך לעצור או לווסת את מהלך המחלה וכיצד היא פועלת ברמה המולקולרית.
תעלות יונים בכונדרוציטים מגוונות ונדרשות לתהליכים מרובים התורמים לתפקידם הפיזיולוגי. לפיכך, ב-OA, הערוצים הללו באים לידי ביטוי ברמות משתנות. לעומת זאת, כאשר תעלות יונים מכנו-סנסוריות נמחקות מתאי סחוס, שיעורי OA הקשורים לגיל מופחתים.
כאב הוא סמן משמעותי של OA, בעיקר בשל האותות הנוצרים על ידי נוירונים תחושתיים היקפיים שנמצאים בשפע בסינוביום המפרק ובעצם התת-כונדרלית. ידוע שיש לאלה תעלות נתרן תלויות מתח (VGSCs) במערכים ייחודיים, המיוצגים כ-Nav1.1-1.9.
VGSCs נמצאים בעיקר על תאים מעוררים כמו נוירונים אבל גם על תאי גליה, מקרופאגים ותאים ממאירים. הכאב ב-OA עשוי לנבוע מכניסה של כלי דם חדשים ושורשי עצב תחושתיים לתוך רקמת המפרק. מחקרים מסוימים הצביעו על כך שלכונדרוציטים, או לתאי סחוס, יש VGSCs, אך לא הרבה ידוע על תפקודם או הרגולציה שלהם או כיצד הם תורמים לתסמיני OA ולהתקדמות.
הביטוי שלהם מקודד באמצעות גנים SCN1A-SCN11A. בין אלה, Nav1.7-1.9 נמצאים בעיקר בנוירונים תחושתיים היקפיים בתוך אוספי העצבים הסנסוריים ליד חוט השדרה, הנקראים שורש שורש גרעיני (DRG). הם מעורבים ביצירת והעברת דחפי כאב בתוך מסלולים היקפיים.
יתרה מכך, כאשר הביטוי של Nav1.8 ב-DRG מופחת, הכאב הקשור ל-OA פוחת. בנוסף, Nav1.7 הוכח כמפתח לאיתות כאב, ומניפולציה גנטית ותרופתית מאשרת תפקיד זה, מה שהופך אותו למטרה פוטנציאלית לשיכוך כאב טיפולי.
המחקר הנוכחי התמקד בניתוח רצף RNA כדי לחקור האם Nav1.7 שבא לידי ביטוי על כונדרוציטים היה מעורב בשינויים הקשורים ל-OA.
מה הראה המחקר?
התוצאות מראות כי Nav1.7 הוא VGSC המתבטא בתאי הסחוס ובנוירונים DRG בחולים עם OA.
החוקרים מצאו כי תעלות Nav1.7 פונקציונליות באו לידי ביטוי על תאי סחוס אנושיים ב-OA בצפיפות של 0.1 עד 0.15 תעלות למיקרומטר ו-350 עד 525 תעלות לתא. הם אחראים ליותר מ-60% משטף יוני הנתרן בתוך תאים אלה ב-OA. אותם ערוצים באו לידי ביטוי גם על נוירוני DRG.
במודלים של עכברים, הם מצאו שכאשר הביטוי של ערוצים אלו ברמת ה-DRG דוכא על ידי מחיקה גנטית, הכאב הקשור ל-OA הופחת, אך התקדמות ה-OA נמשכה ללא הפסקה.
לעומת זאת, הביטוי של Nav1.7 בכונדרוציטים של OA נמצא כמווסת של התקדמות OA. עיכוב הביטוי שלהם בתאים אלה הגביר את המסלולים האנאבוליים והפחית את הפעילות הקטבולית.
בעכברים, זה הביא לשיפור תכונות OA. הייתה ירידה בהיווצרות של דורבנות עצם או אוסטאופיטים, פחות אובדן סחוס, ירידה בהתעבות של עצם תת-כונדרלית, והפחתת כאב ודלקת סינוביאלית בהשוואה לעכברים עם ביטוי Nav1.7 שלם.
כאשר תעלות נתרן נחסמו, באופן סלקטיבי או כליל, על ידי תרופות תרופתיות, החסימה שהתקבלה של Nav1.7 הובילה להפחתה משמעותית של הנזק המפרק ולשימור מבנה המפרק. באופן דומה, החיות הראו פחות תסמינים התנהגותיים של כאב הקשור ל-OA.
חשוב לציין, קרבמזפין, תרופה בשימוש קליני נפוץ עם אישור ה-FDA, יעילה במצור Nav1.7.
באופן כללי, חסימת Nav1.7 מונעת הרס תאי סחוס בתוך סביבה דלקתית אך מאפשרת למסלולים אנבוליים נורמליים להתקדם. ממצא זה התבסס במודלים של בעלי חיים וכן על כונדרוציטים אנושיים ראשוניים מחולי OA.
מחקר מעמיק יותר הראה כי חסימת Nav1.7 מווסתת מסלולי איתות של יוני סידן בתוך הכונדרוציטים. זה, בתורו, מוביל להפרשה שונה של חלבונים ומולקולות פעילות ביולוגית אחרות, כמו HSP (חלבון הלם חום) 70 ו-midkine, על ידי הכונדרוציטים. התוצאה היא שיפור באיכות הסחוס והפחתה בהרס, האטת התקדמות OA והקלה על כאבים.
מה ההשלכות?
"זיהוי של Nav1.7 כערוץ חדש המובע מכונדרוציטים, הקשור ל-OA, חושף מטרה כפולה לפיתוח טיפול לשיכוך כאב ב-OA, משנה מחלה ולא אופיואיד.."
ממצאים אלו מוסיפים למחקרים קודמים המצביעים על תפקיד מכריע ל-VGSCs בתאים שאינם מעוררים, כאשר הם מעורבים במספר פונקציות הקשורות לתפקוד ופעילותו הפנימיים של התא. אלה כוללים phagocytosis, תנועתיות התא ושחרור ציטוקינים.
מחקר קודם איתר זרם נתרן בתוך כונדרוציטים, שכעת הוכח כנגרם במידה רבה על ידי Nav1.7. ערוצים אלה מווסתים את חילוף החומרים של הכונדרוציטים באמצעות פרופיל מולקולה מופרש.
בעוד של-Nav1.7 על כונדרוציטים תפקיד מפתח בביולוגיה של הכונדרוציטים, מה שמוביל להרס של סחוס וכאב ב-OA, ערוצים אלה על נוירוני DRG מעורבים בתחושות כאב ב-OA.
חסימת Nav1.7 יכולה לעזור לכונדרוציטים לווסת את הפעילות האנאבולית והקטבולית שלהם בתיאום עם הסביבה המקומית, בין אם הם מבטאים VGSCs אלה ובין אם לאו. זה מצביע על התפקיד הפרקריני וגם האוטוקריני שלהם. היעילות של carbamazepine במניעת הרס סחוס במודלים של OA בבעלי חיים, מעידה על כך שניתן להשתמש בו מחדש לטיפול ב-OA בבני אדם, עד לאימות נוספת.
