שני מחקרים חדשים בראשות חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס זיהו דרך אפשרית לחסום התקדמות של כמה צורות של סרטן דם באמצעות תרופה שכבר נמצאת בניסויים קליניים נגד סרטן השד.
המחקרים – שנעשו בדגימות של חולים וגם במודלים של בעלי חיים – מצאו שעיכוב חלבון בשם RSK1 מפחית דלקת ועוצר את התקדמותם של סרטן דם הנקרא מיאלופרוליפרטיבי ניאופלזמה (MPNs) וכן צורה אגרסיבית של לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML). כאשר מעכב RSK1 כבר נמצא בבדיקות קליניות, הדרך לשימוש מורחבת כטיפול בסרטן דם מואצת ככל הנראה.
מחקר אחד מופיע ב-16 בינואר ב תקשורת טבע. השני זמין באינטרנט ב יומן סרטן הדם.
בבני אדם, MPNs יכולים להיות סרטן דם שצומח באיטיות אשר מתבשלים במשך שנים. רופאים יכולים לעקוב אחר המחלה ולטפל בתסמינים, אך אין דרך אמינה לרפא אותה או להאט את ההתקדמות. חולים עם MPN נמצאים בסיכון גבוה לפתח AML משני שהוא אגרסיבי מאוד ללא אפשרויות טיפול יעילות.
חולים עם MPN כרוניים יכולים לחיות עם המחלה לפעמים במשך עשרות שנים, אבל הם נמצאים בסיכון מוגבר לפתח AML משני, שיש לו פרוגנוזה גרועה. לחולים אלה אין טיפולים רפואיים יעילים, אז אנו מקווים שהתרופה החדשה הזו תעזור למלא את הפער הזה בטיפול הקליני. לכל הפחות, אנו מקווים שהתרופה הזו תוכל לעצור את התקדמות המחלה הכרונית ל-AML. אבל המטרה היא לחסל את המחלה ולהביא את החולים להפוגה".
Stephen T. Oh, MD, PhD, סופר בכיר, פרופסור חבר לרפואה ומנהל משותף של החטיבה להמטולוגיה ב-WashU Medicine
לדברי Oh, חוקרים מחפשים זה מכבר מעכב שיחסימת התקדמות MPN מכיוון שהטיפולים הנוכחיים רק מפחיתים את התסמינים הנגרמים על ידי המחלה, כולל עייפות חמורה, הזעות לילה, תיאבון ירוד, ירידה במשקל וטחול מוגדל, אך אינם מאטים את התקדמות המחלה. המחלה או להפחית את הסיכון להתפתח ללוקמיה חריפה.
בתיאוריה, שימוש במעכבי RSK1 לטיפול בחולים עם MPN כרוניים עשוי לשפר את בריאותם עד לנקודה שבה הם יכולים להפוך לזכאים להשתלת תאי גזע, שהיא הטיפול המועדף עבור סוגי סרטן דם רבים, מכיוון שהוא עלול להוביל להפוגה ארוכת טווח. Oh מטפל בחולים עם MPN וסרטני דם קשורים במרכז הסרטן Siteman, הממוקם בבית החולים היהודי-בארנס וב-WashU Medicine.
במחקר Nature Communications, עיכוב RSK1 עזר להפוך את ההתקדמות של MPNs בעכברים, הפחתת פיברוזיס או היווצרות צלקת במח העצם. עיכוב RSK1 חיסל עד 96% מהסרטן בעכברים לאחר ארבעה שבועות. זה גם הראה עדויות למניעת הפיכת המחלה הכרונית ל-AML משני.
במחקר Blood Cancer Journal, חסימת חלבון זה מטפלת בצורה ספציפית של AML הנקראת FLT3-ITD AML שמתפתחת ישירות – מבלי שמתפתח MPN קודם. ניתן לטפל בסוג זה של AML באמצעות תרופות מבוססות הנקראות מעכבי FLT3, אך הסרטן מפתח לעיתים קרובות עמידות לטיפול זה לאורך זמן. מכיוון שהמעכב RSK1 חוסם מסלול אחר, הציעו הו ושותפיו, זה יכול לעזור לטפל בהתנגדות זו.
מעכב RSK1 הספציפי המשמש בשני המחקרים, הנקרא PMD-026, ניתן כגלולה ונמצא כעת בניסויים קליניים כטיפול בסרטן השד. אותם מחקרים מתמשכים שואפים לקבוע את היעילות, ובדיקות מוקדמות הראו שנבדקות עם סרטן שד גרורתי סבלו את התרופה היטב עם תופעות לוואי בדרגה נמוכה.
מעקב אחר הדרך לפיתוח MPN – ועצירתו
מחקר קודם של קבוצת Oh זיהה מולקולת איתות בשם DUSP6 כחלבון חשוב המניע את התקדמותם של MPNs. עבודה נוספת זיהתה את האותות במורד הזרם שהופעלו על ידי DUSP6, ו-RSK1 בלט כאחד שהם יכולים לחסום עם מעכב RSK1 כבר בניסויים קליניים לסרטן השד.
תרופת הניסוי PMD-026 היא מעכב פאן-RSK בכך שהיא חוסמת את כל ארבע הגרסאות של החלבון – RSK1, RSK2, RSK3 ו-RSK4. בסרטן השד, העדויות מצביעות על כך ש-PMD-026 עשוי לעבוד על ידי חסימת RSK2. אם תאושר על ידי מינהל המזון והתרופות לטיפול בסרטן השד, זו תהיה התרופה הראשונה בשוק המעכבת את משפחת החלבונים RSK.
אה והצוות שלו, כולל טים קונג, המחבר הראשון של שני המחקרים וסטודנט ל-MD-PhD במעבדה של Oh, התעניינו בעבודה עם החברה שמייצרת את התרופה – חברת ביוטכנולוגיה בשם Phoenix Molecular Designs – כאשר זיהו את RSK1 בתור המניע העיקרי של מספר סוגי סרטן דם והשערה שתרופה זו עשויה לחסום גם את פעילותה. החברה סיפקה את התרופה למחקרים אלו.
"אנו נרגשים מהמחקרים הללו מכיוון שהם מדגישים את RSK1 כיעד טיפולי חדשני עבור MPNs ו-AML עם אסטרטגיה בת קיימא להעברת תרופה מחקרית לניסויים קליניים בעתיד הקרוב," אמר אוה. "יש כמה תרחישים שאנו שוקלים בתכנון ניסוי קליני עתידי. סביר להניח שזה יהיה עבור חולים שהם מעבר לטיפולים הסטנדרטיים שבהם אנו משתמשים בשלב הכרוני של מחלה זו, אך אינם מתאימים להשתלת תאי גזע עקב לגיל או לבריאות כללית."
Kong T, Laranjeira ABA, Letson CT, Yu L, Lin S, Fowles JS, Fisher DAC, Ng S, Yang W, He F, Youn M, Mark K, San Jose A, Liu J, Kim AB, Cox MJ, Fulbright MC, Jayanthan A, Los G, Rentschler SL, Ding L, Sakamoto KM, Dunn SE, Challen GA, Oh ST. RSK1 היא תלות ניתנת לניצול בניאופלזמות מיאלופרוליפרטיביות ולוקמיה מיאלואידית חריפה משנית. תקשורת טבע. 16 בינואר 2025.
עבודה זו נתמכה על ידי המכון הלאומי לבריאות (NIH), מספרי המענק R01HL134952, T32HL007088, R01HL147978, R01HL163274 ו-T32HL134635; פרס דוקטורט ללימודי חוץ של מכונים קנדיים לחקר בריאות (CIHR); וקרן המחקר MPN. תמיכה נוספת ניתנה על ידי תוכנית המחקר התרגומי של האגודה ללוקמיה ולימפומה; כאשר כולם שורדים קרן; קרן אדוארד פ. אוונס; קרן המלאך של גבריאל; מכון המחקר לבריאות הילד של אמהות בסטנפורד; משרד הביטחון, מענק מספר HT94252311008; יונדאי הופ על גלגלים; ומלגת אגודת לוקמיה ולימפומה. תמיכה נוספת ניתנה על ידי פרס NCATS Clinical and Translational Sciences Award, מענק מספר UL1 TR002345; מענק התמיכה במרכז הסרטן של NCI, מספר P30CA91842; ועל ידי מרכז אנדרו מ. וג'יין מ. בורסקי לאימונולוגיה ותוכניות אימונותרפיה של בני אדם.
Kong T, Laranjeira ABA, Letson CT, Yu L, He F, Jayanthan A, Los G, Dunn SE, Challen GA, Oh ST. תלות RSK1 בלוקמיה מיאלואידית חריפה FLT3-ITD. יומן סרטן הדם. 26 בנובמבר 2024.
עבודה זו נתמכה על ידי המכון הלאומי לבריאות (NIH), מספרי המענק R01HL134952 ו-R01HL147978; פרס דוקטורט ללימודי חוץ של מכונים קנדיים לחקר בריאות (CIHR); וקרן המחקר MPN. תמיכה נוספת ניתנה על ידי תוכנית המחקר התרגומי של האגודה ללוקמיה ולימפומה; כאשר כולם שורדים קרן; קרן אדוארד פ. אוונס; קרן המלאך של גבריאל; ומלגת אגודת לוקמיה ולימפומה.
בשני המסמכים, שלושה מחברים שותפים הם עובדים של Phoenix Molecular Designs, שסיפקה PMD-026. מחברת שותפה סנדרה א. דאן, דוקטורט, מייסדת ומנכ"לית Phoenix Molecular Designs, מחזיקה בפטנטים על שימוש במעכבי RSK לטיפול בסרטן.
תוכן זה הוא באחריות הכותבים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של ה-NIH.
