תאים בגוף האדם מכילים מיטוכונדריה יוצרות כוח, כל אחד עם mtDNA משלו; קבוצה ייחודית של הוראות גנטיות נפרדות לחלוטין מה-DNA הגרעיני של התא שהמיטוכונדריה משתמשת בו כדי ליצור אנרגיה מעניקה חיים. כאשר mtDNA נשאר היכן שהוא שייך (בתוך המיטוכונדריה), הוא מקיים הן את הבריאות המיטוכונדריה והן התאית – אך כאשר הוא הולך לאן שהוא לא שייך, זה יכול ליזום תגובה חיסונית שמעודדת דלקת.
כעת, מדענים ומשתפי פעולה של סאלק באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו גילו מנגנון חדשני המשמש להסרת mtDNA מתפקד לא תקין מבפנים אל מחוץ למיטוכונדריה. כאשר זה קורה, ה-mtDNA מסומן כ-DNA זר ומפעיל מסלול תאי המשמש בדרך כלל לקידום דלקת כדי להיפטר מהתא מפתוגנים, כמו וירוסים.
הממצאים, שפורסמו ב ביולוגיה של תא הטבע ב-8 בפברואר 2024, מציעים מטרות רבות חדשות לטיפולים כדי לשבש את המסלול הדלקתי ולפיכך להפחית דלקת במהלך הזדקנות ומחלות, כמו זאבת או דלקת מפרקים שגרונית.
ידענו ש-mtDNA בורח מהמיטוכונדריה, אבל אֵיך עדיין לא היה ברור. באמצעות גישות הדמיה וביולוגיה של התא, אנו מסוגלים להתחקות אחר השלבים של המסלול להעברת mtDNA אל מחוץ למיטוכונדריה, אשר כעת נוכל לנסות לכוון באמצעות התערבויות טיפוליות כדי בתקווה למנוע את הדלקת שנוצרה".
פרופסור ג'רלד שאדל, סופר בכיר ומתכתב במשותף, מנהל מרכז ההלם בסן דייגו-נתן למצוינות בביולוגיה בסיסית של ההזדקנות ובעל הקתדרה למדע ביו-רפואי של אודרי גייזל בסאלק.
אחת הדרכים שבהן התאים שלנו מגיבים לנזק ולזיהום היא במה שמכונה מערכת החיסון המולדת. בעוד שהתגובה החיסונית המולדת היא קו ההגנה הראשון מפני וירוסים, היא יכולה להגיב גם למולקולות שהגוף מייצר שפשוט דומות לפתוגנים, כולל mtDNA שלא במקום. תגובה זו עלולה להוביל לדלקת כרונית ולתרום למחלות אנושיות ולהזדקנות.
מדענים עבדו כדי לחשוף כיצד mtDNA עוזב את המיטוכונדריה ומעורר את התגובה החיסונית המולדת, אך המסלולים שאופיינו בעבר לא חלים על מצבי הלחץ הייחודיים של mtDNA שצוות Salk חקר. אז, הם פנו לטכניקות הדמיה מתוחכמות כדי לאסוף רמזים היכן ומתי דברים משתבשים במיטוכונדריה האלה.
"הייתה לנו פריצת דרך ענקית כשראינו ש-mtDNA נמצא בתוך מבנה קרום מסתורי ברגע שהוא עזב את המיטוכונדריה; לאחר הרכבת כל חלקי הפאזל, הבנו שהמבנה הוא אנדוזום", אומרת הסופרת הראשונה לורה ניומן, חוקרת פוסט-דוקטורט לשעבר. במעבדתו של שאדל ועוזר פרופסור נוכחי באוניברסיטת וירג'יניה. "התגלית הזו הובילה אותנו בסופו של דבר להבנה שה-mtDNA נפטר ותוך כדי כך חלק ממנו דולף החוצה".
הצוות גילה תהליך שמתחיל בתקלה בשכפול mtDNA שגרם להצטברות של המוני חלבון המכילים mtDNA הנקראים נוקלואידים בתוך המיטוכונדריה. לאחר שהבחין בתקלה זו, התא מתחיל להסיר את הנוקלואידים המעכבים את השכפול על ידי העברתם לאנדוזומים, אוסף של אברונים הממיינים ושולחים חומר תאי להסרה לצמיתות. האנדוזום עומס יתר על המידה בנוקלואידים הללו, מוציא דליפה, ו-mtDNA משתחרר לפתע בתא. התא מסמן את ה-mtDNA כ-DNA זר, באותו אופן שבו הוא מסמן את ה-DNA של הנגיף, ומתחיל את מסלול חישת ה-DNA cGAS-STING כדי לגרום לדלקת.
"באמצעות כלי ההדמיה החדישים שלנו לבדיקת דינמיקה של המיטוכונדריה ושחרור mtDNA, גילינו מנגנון שחרור חדש לחלוטין עבור mtDNA", אומר הסופר המתכתב אורי מנור, לשעבר מנהל ליבת ה-Waitt Advanced Biophotonics ב-Salk ועוזר פרופסור בהווה. ב-UC סן דייגו. "יש כל כך הרבה שאלות המשך שאנחנו לא יכולים לחכות כדי לשאול, כמו איך אינטראקציות אחרות בין אברונים שולטות במסלולי החיסון המולדים, איך סוגי תאים שונים משחררים mtDNA, וכיצד אנחנו יכולים לכוון את המסלול החדש הזה להפחתת דלקת במהלך מחלה והזדקנות."
החוקרים מקווים למפות יותר מהמסלול המסובך הזה של סילוק mtDNA והפעלת מערכת החיסון, כולל אילו נסיבות ביולוגיות – כמו חוסר תפקוד של שכפול mtDNA וזיהום ויראלי – נדרשות כדי להתחיל את המסלול ואיזה השפעות במורד הזרם עשויות להיות על בריאות האדם . הם גם רואים הזדמנות לחדשנות טיפולית באמצעות מסלול זה, המייצג יעד סלולרי חדש להפחתת דלקת.
מחברים אחרים כוללים את סמי וייזר נובאק, גלדיס רוחאס, נימשה טדפאלה, קארה שיאבון, כריסטינה טאוארס, מתיו דונלי, סגניקה גוש, סיינה רושה וריקרדו רודריגז-אנריקז מסאלק; דניאלה גרוטיהן ומיכאלה מדינה ממכון המחקר סקריפס; Marie-Ève Tremblay מאוניברסיטת ויקטוריה בקנדה; ג'ושוע צ'בס מאוניברסיטת סן דייגו; ואיאן למרסל ממכון לה ג'ולה לאימונולוגיה.
העבודה נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187, ו-5R00CA241SHA ב-All Health and 5R00CA2041SHA Initiative an Initiative פרס ment (19PABH134610000H), קרן מדע לאומית פרס NeuroNex (2014862), פרס מדען הדמיה של יוזמת צ'אן-צוקרברג, קרן LIFE, מלגת פוסט-דוקטורט של קרן ג'ורג' א. יואיט למחקר רפואי, מלגת פוסט-דוקטורט של קרן פול פ. קרן, מרכז בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל להדמיה סלולרית ומולקולרית, קתדרה למחקר בקנדה (שלב 2) ב נוירוביולוגיה של הזדקנות וקוגניציהוקרן קנדה לחדשנות John R. Evans Leaders Fund (מענק 39965).
