תפקידו של אדרנומדולין בהתנגדות לאינסולין הקשורה להשמנה

מחקר חדש מגלה כיצד תאי האנדותל תורמים להתנגדות לאינסולין בסוכרת הקשורה להשמנה, ומדגישים את האדרנומדולין כיעד טיפולי פוטנציאלי.

לִלמוֹד: עמידות לאינסולין אנדותל הנגרמת על ידי אדרנומדולין מתווכת סוכרת הקשורה להשמנהו קרדיט תמונה: Kateryna Kon / Shutterstock.com

מחקר שפורסם לאחרונה בפורסם ב מַדָע חוקר את המנגנונים הבסיסיים של עמידות לאינסולין האנדותל המעורב בסוכרת הקשורה להשמנה.

מה גורם להתנגדות לאינסולין?

סוכרת היא מחלה כרונית המתרחשת כאשר הגוף אינו יכול לייצר או להשתמש כראוי באינסולין, הורמון המאפשר הובלת גלוקוז מהדם לתאים לאנרגיה. הפעלת קולטני אינסולין, המתבטאים מאוד בצד הלומינלי של תאי האנדותל, גורמת לפעילות תחמוצת החנקן האנדותלית (NO) -SYNTHASE (ENOS). לאחר מכן, התרחשות כלי דם ללא מתווך מאפשרת לאינסולין להגיע לתאי יעד מטבוליים כולל אדיפוציטים, תאי שריר שלד והפטוציטים.

עודף רמות הגלוקוז בדם יכול להוביל להתנגדות לאינסולין, אשר ראשית משפיעה על תאי יעד אלה. קוֹדֵם in vivo מחקרים גילו כי אובדן ספציפי לאנדותל של קולטן האינסולין או מצע קולטן אינסולין 2 מוביל להפחתת רגישות לאינסולין כתוצאה מהשפעות אינסולין מוחלשות על רקמת השומן ושרירי השלד, אך לא על הכבד.

בנוסף לסוכרת, עמידות לאינסולין מגדילה גם את הסיכון למספר מחלות אחרות כולל מחלות לב וכלי דם, סטיטוהפטיטיס לא אלכוהולית, סרטן ומחלות ניווניות. לפיכך, חשוב מאוד להבהיר את המנגנונים המדויקים המעורבים בהתנגדות לאינסולין אנדותל כדי לתכנן אסטרטגיות חדשות למניעה וטיפול במצב זה.

על המחקר

חוקרי המחקר הנוכחי ערכו כמה בַּמַבחֵנָה ניסויים המשתמשים בתאי אנדותל ורידי טבורי אנושי (HUVECs) ותאי אנדותל מיקרו-ווסלריים של רקמות שומן אנושיות (HATMVECs) כדי לזהות קולטן משולב חלבון G (GPCR) הפועלת ככל הנראה במעלה הזרם של הגואנוזין טריפוספט (GTP)-GTP) GINDIND GINDING-GINDING-GINDING-GINDINDINGE-GINDINDINGE-GINDINDINDINDINDIND-GINDIND)-GTP)._ג חלבון בתאי אנדותל ומעורבותו בעיכוב איתות אינסולין. לשם כך בוצעה הפילה של חומצה ריבונוקלאית קטנה ומפריעה (siRNA) של 16 GPCRs, ואחריו כימות חלבון ומבחני זרחן ופעילות אינסולין.

עבור in vivo מחקרים, הרקע של עכברי C57BL/6J שימשו לייצור Gα ספציפי לאנדותל הניתן לניתוח_גחסר, קולטן דמוי קולטנין אנדותל ספציפי לקולטנין (CALCRL)-ועכברים חסרי אדרנומדולין. Cre-Mediation נגרם על ידי טיפול בטמוקסיפן במשך חמישה ימים רצופים.

עכברים ניזונו מתזונה עשירה בשומן (HFD) למשך 16 שבועות כדי לגרום להשמנה ועמידות לאינסולין מערכית. לבדיקת סובלנות הגלוקוז (GTT), עכברים צמו במשך שש שעות לפני שהוזרקו עם 1.5 מ"ג גלוקוז/גרם של משקל גוף עבור עכברים שהוזנו ב- HFD ו -2.0 מ"ג גלוקוז/גרם לעכברי בקרה הצורכים תזונה רגילה רגילה.

עכברים היו נתונים גם לבדיקת סובלנות לאינסולין (ITT), בה הוזרקו לאחר מכן עכברים שצמו במשך שש שעות עם 0.75 יחידות/ק"ג של אינסולין אנושי, שלאחריהן נבדקו רמות הגלוקוז בדם ב 15, 30, 60 ו- 120 פּרוֹטוֹקוֹל.

ממצאי לימוד

בַּמַבחֵנָה ניסויים ב- siRNA הדגימו כי Gα_ג והפחתת CALCRL של HUVEC הובילה להגברת ENOS הנגרמת על ידי אינסולין וזרחן AKT, כמו גם להיווצרות נגרמת על ידי אינסולין של NO. באופן דומה, הפילה של אדרנומדולין הובילה לעלייה בזרחן הקולטן לאינסולין.

למרות שאדרנומדולין יכול לגרום לזרחן כלשהו של ENOs בהיעדר אינסולין, בנוכחות אינסולין … אדרנומדולין מעכב זרחן קולטן אינסולין ואת איתות במורד הזרם. "

בתאי אנדותל, הן CALCRL והן פעילות הקולטנים המשנים את החלבון 2 (RAMP2) מתפקדים כקולטנים לאדרנומדולין. אדרנומדולין, המתבטא מאוד בתאי אנדותל, יכול לגרום להפעלת ENOS בעקבות עיכוב חלבון קינאז A (PKA).

איתות PKA יכול להגביר את הפעילות של חלבון-טירוזין פוספטאז 1B (PTP1B), פוספטאז פוספוטירוזין המפוצץ את הקולטן האינסולין בשאריות טירוזין 1162 ו- 1163, שניהם עברו אוטופורילציה לאחר Gα 1162 ו- 1163, ששניהם עברו אוטופורילציה בעקבות Gα לאחר Gα לאחר Gα לאחר α_ג נפילה. בעוד שטיפול באינסולין עיכב את פעילות PTP1B, אדרנומדולין הגביר את פעילות ה- PTP1B הבסיסית ומנע את עיכובו לאחר טיפול באינסולין. ראוי לציין כי פעילות זו תלויה ב- PKA, כפי שהודגם על ידי טיפול ב- PKA Peptide Peptide PKI, שחסם את הפעילות הזו על ידי אדרנומדולין. ממצאים אלה מצביעים על תפקידו של אדרנומדולין בעיכוב זרחן הקולטן לאינסולין על ידי אינסולין על ידי הגדלת פעילות PTP1B.

In vivo ממצאים ניסיוניים חשפו כי אובדן הקולטן של אנדותל adrenomedullin g_ג איתות מגביר את הפעלת קולטן האינסולין הנגרם על ידי אינסולין, ובכך משפר את הרגישות לאינסולין, זרחן קולטן הנגרם על ידי אינסולין ואת איתות במורד הזרם בעכברים שמנים עם T2D.

בהשוואה לזרחן ENOS ללא שינוי שנצפה ברקמות של עכברים מונחים של CHOW שטופלו באינסולין, שניהם Gα_ג– ועכברים CalCRL-Conockout הציגו רמות פלזמה גבוהות של חנקות וניטריט. הפעלת ENOS הנגרמת על ידי אינסולין הנגרמת על ידי אנדותל וזילוף שרירי השלד נצפתה גם בעכברים שמנים וכנראה התוצאה של g_ג-הפעלת קולטן אדרנומדולין משולבת.

רמות פלזמה מוגברות של אדרנומדולין נצפו בעכברים שמנים בהשוואה לעכברים רגילים שהוזנו בצ'או, אשר יוחסו לעלייה באדרנומדולין המיוצר על ידי אדיפוציטים. עכברים שמנים חסרי אדרנומדולין, כמו גם אלה שטופלו באדמומציה של אדרנומדולין אנטגוניסט פפטיד ADM, הראו שיפור סובלנות הגלוקוז ורגישות לאינסולין.

מסקנות

המחקר הנוכחי מדגיש את תפקידם של תאי האנדותל בקידום התנגדות לאינסולין ב- T2D. עמידות לאינסולין אנדותל אצל אנשים שמנים עם T2D קשורה לרמות פלזמה גבוהות של אדרנומדולין ו- CFH; לפיכך, חסימת קולטן האדרנומדולין האנדותל ואירועי איתות במורד הזרם יכולה לטפל ביעילות בהתנגדות לאינסולין מערכתית שנצפתה בהשמנת יתר.

בהתחשב בממצאים אלה, הנגרם על ידי אדרנומדולין ו- G_ג/עיכוב אנדותל מבוסס PKA של זרחן קולטן אינסולין יכול לשמש כמטרה טיפולית למניעה וטיפול בהתנגדות לאינסולין.