מחלת פרקינסון (PD) היא הפרעה נוירודגנרטיבית מתקדמת הקשורה לגיל. סימן ההיכר של פתוגנזה של PD הוא גופי Lewy (LBs) המצטברים בנוירונים באזור ה-substantia nigra של המוח, פוגעים בתאי העצב הללו ומובילים לתסמינים המוטוריים של המחלה. α-synuclein (α-syn), חלבון מקופל שגוי, מתקבץ ויוצר סיבים, מה שמוביל להיווצרות LBs. המנגנון המולקולרי המדויק מאחורי תהליך הצבירה הזה עדיין לא נחשף. עם מספר הולך וגדל של חולים קשישים הסובלים מפרקינסון ומחלות ניווניות אחרות ברחבי העולם, חשוב להבין את תהליך ההצטברות, למצוא מטרות טיפוליות פוטנציאליות למתן או לעכב את ההצטברות ולהאט את התקדמות המחלה.
הפרדת פאזות נוזל-נוזל (LLPS), תהליך שבו תערובת אחידה מתחלקת באופן ספונטני לשני שלבים נוזליים עם ריכוזי רכיבים שונים, נחשבת לרוב הסיבה מאחורי צבירה של α-syn. למרות ש-LLPS של α-syn דווח בעבר, נותרה השאלה: האם הם מעורבים בזירוז השלב המוקדם של צבירה? חלבון Ubiquilin-2 (UBQLN2), המעורב בעיקר בשמירה על הומאוסטזיס חלבוני, עובר גם LLPS בתנאים פיזיולוגיים מסוימים. מעניין לציין כי ידוע שהוא קשור למספר מחלות ניווניות.
האם טיפות נוזל שנוצרות על ידי UBQLN2 מזרזות את צבירת החלבון α-syn? צוות חוקרים מהפקולטה לרפואה של אוניברסיטת ג'ונטנדו, יפן, בראשות פרופסור מסאיה אימוטו, פרופסור נובוטקה האטורי, ד"ר טומוקי טאקי וד"ר יוקיקו סאזאווה, החליטו לפענח את המעורבות של UBQLN2 בהצטברות α-syn ויצירת סיבים. "על ידי חשיפת המנגנונים המפעילים את תהליך ההצטברות, אנו מקווים למצוא דרכים חדשות למנוע אותו ובסופו של דבר לתרום לפיתוח של טיפולים משנים מחלה." הזכיר את פרופ' אימוטו בזמן שדיבר על המוטיבציה מאחורי המחקר הזה. המחקר היה זמין באינטרנט ב-14 באוקטובר 2025 ופורסם בכרך 44, גיליון 22 של כתב העת EMBO ב-17 בנובמבר 2025
המחקר כלל שיטות להבנת אינטראקציות חלבון-חלבון. שני החלבונים קיבלו תיוג פלואורסצנטי, והיו מעורבים טכניקות מיקרוסקופיות. קו תאים SH-SY5Y שימש למחקרים במבחנה. קטעי מוח של חולים עם PD ספורדי נחקרו גם כדי לראות את הלוקליזציה של UBQLN2.
המחקר אישר את השילוב של α-syn ב-UBQLN2 LLPS. לכל חלבון יש מספר תחומים או אזורים, והם מעורבים בתפקודים שונים. זיהוי התחום המעורב באינטראקציה חשוב שכן הוא מסייע בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות. α-syn יוצר אינטראקציה בעיקר עם אזורי STI1 של UBQLN2. "תחום STI1-2 של UBQLN2 מקיים אינטראקציה ישירה עם α-syn, ומקל על צבירה של α-syn בתוך עיבוי UBQLN2," הסביר ד"ר ססאזאווה. החוקרים גילו את נוכחותו של UBQLN2 באזור ה-substantia nigra של קטעי מוח שנאספו מחולים עם PD ספורדי. זה אישר את מעורבותו בהצטברות α-syn ויצירת סיבים.
החוקרים רצו גם לברר אם 1,2,3,6-טטרה-O-benzoyl-רירית-inositol (SO286) ממלא תפקיד במניעת הצטברות α-syn. נמצא שהתרכובת מקיימת אינטראקציה עם UBQLN2, ומונעת את השיוך העצמי שלה ויצירת טיפות נוזלים. התרכובת נקשרת באופן מעניין לאותו אזור שמעורב באינטראקציה של UBQLN2 ו-α-syn. כאשר התרכובת מקיימת אינטראקציה עם UBQLN2, האינטראקציה שלה עם α-syn נמנעת, מה שממזער את תהליך הצבירה של α-syn.
תרופה ל-PD עדיין לא התגלתה, ולעת עתה, תוכניות הטיפול הקיימות סובבות סביב הקלת התסמינים. מכיוון שמדובר בהפרעה נוירודגנרטיבית מתקדמת, חשוב למצוא דרך למזער את ההצטברות ולהאט את שקיעת ה-LB במוח. החוקרים גילו סוף סוף מנגנון חדשני העומד בבסיס ההצטברות של α-syn. זה יכול לפתוח את הדלת לטיפולים חדשים עבור PD והפרעות קשורות אחרות. "המחקר שלנו מצביע על גישה טיפולית מבטיחה למחלות נוירודגנרטיביות. ניתן לפתח תרכובות שחוסמות את הפעילות המזרזת פיבריל של חלבונים כמו UBQLN2 לתרופות, שיכולות להוביל למניעת היווצרות אגרגטים מזיקים". סיכם פרופ' חתורי.
