תוחלת החיים המדהימה של לוויתן ראש ראש והסיכון הנמוך לסרטן נובעים ממערכת תיקון DNA מכווננת היטב המונעת על ידי חלבון ייחודי, CIRBP. מדענים גילו שמנגנון זה לא רק משמר את הגנום של הלוויתן אלא יכול גם לשפר את תיקון ה-DNA והיציבות בתאים אנושיים.
מחקר: עדויות לשיפור התיקון של DNA בלווייתן אריכות ימים. "תקריב לוויתנים של Bowhead" מאת UW News, CC BY 2.0
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעהציגו חוקרים ראיות לשיפור תיקון ה-DNA בלווייתני קשת.
אורך חיים יוצא דופן ועמידות לסרטן בלוויתני קשת
לווייתן קשת יכול לחיות יותר מ-200 שנה ומסתו עולה על 80,000 ק"ג. למרות תוחלת חייו הארוכה ומספר התאים הרב שלו, לוויתן קשת אינו נוטה מאוד לסרטן, חוסר התאמה המכונה הפרדוקס של פטו. ככזה, הוא עשוי להחזיק במנגנונים גנטיים ייחודיים למניעת סרטן ומחלות הקשורות לגיל, המאפשרים חיים ארוכים. עם זאת, המחקר על המנגנונים המולקולריים והתאיים העומדים בבסיס אריכות ימים זו בלווייתני קשת מוגבל.
פגיעות גנטיות וסיכון לסרטן בין מינים
על פי מודל הקרצינוגנזה הרב-שלבי, מעבר תאים נורמלי לסרטן כרוך במספר פגיעות גנטיות מובהקות (מוטציות). מינים ארוכים יותר ומינים גדולים יותר עשויים לדרוש מספר גבוה יותר של פגיעות עבור טרנספורמציה ממאירה, בהינתן תוחלת החיים ומספר התאים הגדולים יותר. באופן עקבי, מחקרים הראו כי פיברובלסטים של עכברים דורשים שתי פגיעות, בעוד פיברובלסטים אנושיים דורשים חמש פגיעות. ככזה, אורגניזמים בעלי חיים ארוכים יותר וגדולים יותר עשויים להיות בעלי עוד יותר שכבות הגנה מאשר לבני אדם.
בסיס מולקולרי ותאי של אורך חיים לווייתן
במחקר הנוכחי, החוקרים הציגו עדויות לתכונות מולקולריות ותאיות שעשויות לעמוד בבסיס אריכות ימים ועמידות לסרטן בלווייתן קשת. רוב המבחנים בוצעו בפיברובלסטים ראשוניים של העור, והכללה למודלים של סרטן אפיתל דורשת חקירה נוספת.
פעילות טלומראז והזדקנות סלולרית
הם הבחינו שלפיברובלסטים בעור של לוויתן ראש קשת, כמו פיברובלסטים אנושיים, חסרי פעילות טלומראז והראו הזדקנות רפליקטיבית וקיצור טלומרים במעבר סדרתי. פעילות טלומראז לא הייתה ניתנת לזיהוי בפיברובלסטים וברוב הרקמות, עם רמות נמוכות בעור. הזדקנות רפליקטיבית נמנעה בפיברובלסטים של בני אדם ולוויתנים על ידי ביטוי יתר של תמלול טלומראז אנושי הפוך (hTERT) כדי לשמור על אורך הטלומרים. הזדקנות הנגרמת על ידי מתח נצפתה בקלות בפיברובלסטים של לוויתן בעקבות הקרנת γ. ניתוח תעתיק של תאים מזדקנים גילה אינדוקציה מוחלשת של פנוטיפ הפרשה הקשור לזקנה (SASP) גורמים בפיברובלסטים של לוויתן בהשוואה לתאים אנושיים.
מסלולי דיכוי גידולים והתנגדות לטרנספורמציה
לפיברובלסטים של לוויתן הייתה פעילות בסיסית נמוכה יותר של p53, ללא עלייה בתגובה אפופטוטית על סטרס גנוטוקסי בהשוואה לתאים אנושיים. זה מנוגד למודלים של פילים המסתמכים על איתות מוגבר של p53 ואפופטוזיס לדיכוי הגידול. לאחר מכן, הצוות חקר את מספר הפגיעה הגנטית הדרושה לשינוי אונקוגני. פיברובלסטים ראשוניים אנושיים המבטאים hTERT נגיף סימיאן נדרש (SV40) אנטיגן T גדול (SV40 LT), SV40 אנטיגן T קטן (SV40 ST), ו-HRas פרוטו-אונקוגן, GTPase (HRAS) מוטציית G12V (HRAS (G12V)) עבור טרנספורמציה ממאירה.
לעומת זאת, hTERT-פיברובלסטים של לווייתנים המבטאים עברו טרנספורמציה עם רק SV40 LT ו HRAS (G12V), המצביע על כך שפחות פגיעות גנטיות מספיקות להתמרה ממאירה. ניסויים ב-xenograft עכברים אישרו את תוצאות הטרנספורמציה הללו.
תדירות מוטציות ויציבות הגנום
רצף גנום שלם של קסנושתלים של גידולים של גידולים מפיברובלסט מבני אדם, עכבר וקשת ראש ותאי הורה לא שעברו טרנספורמציה הצביעו על פרופורציות יחסיות דומות של וריאנטים חד-נוקלאוטידים (SNVs). יש לציין שגידולי לוויתן הראו תדירות נמוכה משמעותית של סומטיים דה נובו SNVs ומספר מופחת של גרסאות מבניות גדולות (למשל, הוספות, כפילויות ומחיקות) ומוטציות קטנות של הכנסה-מחיקה (אינדלס), במיוחד בין גרסאות מבניות > 500 kb. מבחני מוטגנזה הצביעו על שיעורי מוטציה נמוכים יותר בפיברובלסטים של לוויתן ראש לאחר טיפול ב-N-ethyl-N-nitrosourea, ethyl methanesulfonate ו-1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine, או קרינת γ מאשר בפיברובלסטים אנושיים. התוצאות היו עקביות בשניהם SMM-seq ו HPRT מבחני מדווחי מוטציות, ופיברובלסטים של ראש קדום הראו בסיס גבוה יותר ונגרם נזק PARP פְּעִילוּת.
מסלולי תיקון DNA השוואתיים
לאחר מכן, הצוות ראה תיקון דומה של כריתת נוקלאוטידים (NERפעילות בין פיברובלסטים של בני אדם ולויתן, כמו גם מגמת עלייה לא משמעותית בתיקון כריתת בסיס (BER) פעילות בתאי לוויתן. לפיברובלסטים של לוויתן הייתה יעילות גבוהה יותר משמעותית של תיקון אי-התאמה (MMR) מאשר פיברובלסטים של עכברים, אנושיים או פרות. יתר על כן, פיברובלסטים של לוויתן הראו תדירות גבוהה יותר באופן משמעותי של רקומבינציה הומולוגית (משאבי אנוש) והצטרפות קצה לא הומולוגית (NHEJ) תיקון מאשר תאים ממינים אחרים.
פיברובלסטים של לווייתן פתרו גם הפסקות כפולות (DSBs) מהיר משמעותית מתאי אדם. ניסויים נוספים הצביעו על כך NHEJ לתיקון בלווייתן קשת הייתה נאמנות גבוהה יותר מאשר אצל בני אדם או יונקים אחרים. היווצרות מיקרו-גרעינים לאחר הקרנה הצטמצמה, ומחיקות גדולות היו הכי פחות תכופות בתאי ראש קשת ברמת אנדוגנית PTEN לוקוס, עקבי עם מדויק יותר NHEJ ותחזוקת יציבות הגנום הכוללת.
ביטוי CIRBP מוגבר בלווייתני בוהד
השוואה של הביטוי של חלבונים לתיקון DNA על פני יונקים הצביעה על שפע גבוה יותר של תת-יחידה קטלטית של חלבון קינאז תלוי-DNA (DNA-PKcs), Ku70ו Ku80 בבני אדם מאשר במינים אחרים, כולל לווייתני קשת. עם זאת, ללווייתן קשת היה שפע גבוה יותר באופן ניכר של חלבון קושר RNA שניתן להשראת קור (CIRBP), אשר ברובו לא זוהה ביונקים אחרים. לוויתן ראש קשת (bwCIRBP) ואנושי CIRBP (hCIRBP) נבדלים בחמש חומצות אמינו בקצה C-טרמינל. החלפת חומצות אמינו אלו ב hCIRBP עִם bwCIRBP שאריות הגדילו את השפע של hCIRBPתוך החלפת ה bwCIRBP שאריות עם hCIRBP שאריות הפחיתו אותו. המחברים משערים זאת CIRBP עשוי לקדם תיקון על ידי יצירת עיבוי מגן באתרי פגיעה ב-DNA באמצעות הפרדת פאזות נוזל-נוזל (LLPS).
תפקיד פונקציונלי של CIRBP בתיקון ואריכות ימים
לאחר מכן, ביטוי יתר bwCIRBP בתאים אנושיים עם כתבים משולבים הגדילו את התדירות של מצליחים משאבי אנוש ו NHEJ אירועי תיקון וירד indel תעריפים. אוּלָם, CIRBP מחיקה בתאי לוויתן הגדילה משמעותית את המחיקה והפחיתה משאבי אנוש ו NHEJ יְעִילוּת. CIRBP גם הפחית את היווצרות מיקרו-גרעינים וקידם הגנת קצה DNA ונאמנות תיקון באמצעות נָקוּב-אינטראקציות תלויות. לבסוף, ביטוי יתר של hCIRBP ו bwCIRBP ב תסיסנית הביא לעלייה עקבית באורך החיים בהשוואה לבקרות. ביטוי יתר גם שיפר את ההישרדות לאחר טיפול בקרינה מייננת, כאשר טרנסגנים של בני אדם וראש חרטום האריכו משמעותית את תוחלת החיים במודלים של Cox עם השפעות מעורבות.
מסקנות: אסטרטגיית תיקון-לא-ביטול לאריכות ימים
פיברובלסטים של לוויתן ראש ראש דורשים פחות פגיעות מוטציות עבור טרנספורמציה אונקוגנית מאשר עמיתים אנושיים. עם זאת, פיברובלסטים של לווייתנים הראו DNA משופר DSB יכולת תיקון ונאמנות ושיעורי מוטציות נמוכים יותר מאשר תאים של יונקים אחרים. יֶתֶר עַל כֵּן, CIRBP התבטא מאוד ברקמות לוויתן ובפיברובלסטים. bwCIRBP שיפר את שניהם משאבי אנוש ו NHEJ תיקון בתאים אנושיים.
CIRBP ביטוי יתר ב תסיסנית תוחלת חיים מוגברת ועמידות בפני קרינה. בסך הכל, ממצאים אלה מצביעים על כך שלווייתני ראש ראש שומרים על שלמות גנומית במקום להסתמך על גנים נוספים מדכאי גידולים כדי למנוע אונקוגנזה. אסטרטגיית "תיקון-לא-חסל" זו מדגישה תיקון DNA נאמן על פני פינוי אפופטוטי ועשויה לעמוד בבסיס אורך החיים יוצא הדופן של המין ועמידותם לסרטן. חשוב לציין, מנגנונים אלה נשמרים על פני יונקים, כולל בני אדם. ניסויים פונקציונליים המדגימים את החרטום הזה CIRBP משפר את יעילות תיקון ה-DNA ומפחית את המוטגנזה בתאים אנושיים מציעים רלוונטיות פוטנציאלית לתרגום. משפרים CIRBP פעילות או חיקוי המאפיינים המבניים שלו יכולים לחזק את תחזוקת הגנום ברקמות אנושיות מזדקנות, להפחית את הצטברות המוטציות, ועלול לעכב את הופעתן של מחלות הקשורות לגיל וסרטן.
מה המשותף לעכברוש השומה העירום ולוויויתן ראש חרטום (חי עד 200 שנה בערך) כדי להסביר את אורך החיים המדהים שלהם?
תיקון DNA משופר https://t.co/YqP2E1XePBhttps://t.co/w57FVPj2Cz– אריק טופול (@EricTopol) 29 באוקטובר 2025
