סקירה שופכת אור על ההפרעה הנוירולוגית הנדירה 'תסמונת האדם הנוקשה', חוקרת את התפקיד המורכב של נוגדני GAD וטיפולים חדשניים, וסוללת את הדרך לטיפול טוב יותר בחולים.
סקירה: תסמונת אדם נוקשה והפרעות קשורות – אבחון, מנגנונים וטיפולים. קרדיט תמונה: fizkes / Shutterstock
בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת חוות דעת על טבע נוירולוגיה, Marinos C. Dalakas, במחלקה לנוירולוגיה, אוניברסיטת תומס ג'פרסון, התייחס לאתגרים האבחוניים המתפתחים, פתופיזיולוגיה והתערבויות טיפוליות בתסמונת אדם נוקשה (SPS) (הפרעה אוטואימונית נדירה הגורמת לנוקשות שרירים ועוויתות) ודקרבוקסילאז של חומצה גלוטמית קשורה הפרעות בספקטרום נוגדנים (GAD).
רֶקַע
SPS מאופיין ברמות גבוהות של נוגדנים נגד GAD, מה שמוביל לשיבוש של מסלולים ארגניים של חומצה גמא-אמינו-בוטירית (GABA) ולעוררות יתר עצבית. עם זאת, התפקיד הפתוגני הישיר של נוגדני GAD אלה נותר לא ברור, עם כמה ראיות המצביעות על כך שהם עשויים לתרום למנגנוני המחלה מבלי להיות פתוגניים ישירות.
תואר לראשונה בשנת 1956, SPS מופיע עם נוקשות שרירים ועוויתות וכיום הוא חלק מהפרעות בספקטרום הנוגדנים ל-GAD, הכוללות אפילפסיה אוטואימונית (התקפים הנגרמים על ידי מערכת החיסון שתוקפת את המוח), אטקסיה מוחית (אובדן תיאום שרירים כתוצאה מתפקוד לקוי של המוח הקטן). ), ודלקת מוח לימבית (דלקת של המערכת הלימבית של המוח, המשפיעה על הזיכרון והרגשות).
תשומת לב ציבורית לאחרונה העלתה את המודעות ל-SPS אך גם הגבירה את הסיכון לאבחון שגוי. מודעות מוגברת זו, על אף שהיא מועילה במובנים מסוימים, הובילה באופן פרדוקסלי גם לאבחון חסר וגם לאבחון יתר. אנשים רבים עם טיטר נוגדני GAD נמוך או הפרעות נוירולוגיות תפקודיות מאובחנים בטעות עם SPS, מה שמוביל לטיפולים מיותרים. דרוש מחקר נוסף כדי להבין טוב יותר את המנגנונים הבסיסיים של תסמונת האדם הנוקשה ולשפר את דיוק האבחון ואת תוצאות הטיפול.
מאפיינים קליניים של SPS
SPS מתבטא בעיקר באמצעות נוקשות שרירים ועוויתות. הנוקשות משפיעה בדרך כלל על השרירים הציריים והפרוקסימליים, וכתוצאה מכך להליכה לא תקינה ולסיכון מוגבר לנפילות.
עם הזמן, מטופלים עלולים לפתח היפרלורדוזיס thoracolumbar (עקומה מוגזמת פנימה של עמוד השדרה בגב התחתון ובאזור בית החזה) או עקמומיות בצורת S בעמוד השדרה עקב התכווצויות שרירים ממושכות. יש לציין כי נוקשות זו שונה מספסטיות הנראית במחלות נוירונים מוטוריים עליונים או מהנוקשות הנצפית במחלת פרקינסון.
התכווצויות שרירים ב-SPS הן לעתים קרובות כואבות ויכולות להיות מופעלות על ידי מצוקה רגשית, חרדה או גירויים פתאומיים. עוויתות אלו הן אפיזודיות אך יכולות להימשך שעות במקרים חמורות, ולגרום לאי נוחות משמעותית ודורשות התערבות חירום.
יתר על כן, פוביות ספציפיות למשימה, תכונה בולטת ב-SPS, יכולות לנוע מקושי להתחיל בהליכה במקומות צפופים ועד הימנעות ממדרגות נעות ועשויות אפילו להתייחס לביצוע פעילויות מקצועיות כמו ריקוד, הרצאות או שירה. פוביות אלו מיוחסות בדרך כלל לחרדה ולתגובות שרירים מוגברות הקשורות למחלה. עם זאת, עדויות אחרונות מצביעות על כך שייתכן שיש להם גם מרכיב אוטואימוני המקושר לפתולוגיה הבסיסית של SPS.
טריגרים ופתומנגניזם אפשריים
אוטואימוניות ממלאת תפקיד משמעותי בפתוגנזה של SPS, במיוחד עם נוגדני GAD. GAD הוא האנזים האחראי לייצור GABA, הנוירוטרנסמיטר המעכב העיקרי במוח. נוגדני GAD משבשים מסלולים GABAergic, מה שמוביל לעוררות יתר האופיינית הנצפית ב-SPS.
מחקרים מצביעים על כך שעיכוב GABAergic או glycinergic לקוי ברמות מרובות של מערכת העצבים המרכזית תורם לעוררות יתר המגדירה SPS. למרות מחקר מקיף, התפקיד המדויק של נוגדני GAD נותר מורכב, כאשר כמה מחקרים מראים כי נוגדנים אלו אינם מזיקים ישירות אלא מעידים על חוסר ויסות חיסוני רחב יותר.
בנוסף, גורמים משפחתיים ואימונוגנטיים, כגון הפלוטיפים ספציפיים של אנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA), נקשרו לנטייה ל-SPS ולהפרעות אוטואימוניות קשורות.
טריגרים סביבתיים, כמו זיהומים ויראליים, הושפעו גם כזרזים אפשריים לפיתוח SPS באמצעות מנגנונים כמו חיקוי מולקולרי.
למרות מחקר מקיף, התפקיד הפתוגני המדויק של נוגדני GAD נותר לא ברור. בעוד שנוגדנים עשויים לתרום למנגנוני המחלה, מחקרים הראו שייתכן שהם אינם פתוגניים ישירות. במקום זאת, הם עשויים לשקף חוסר ויסות חיסוני רחב יותר.
אבחון ואתגרים
אבחון SPS הוא מאתגר בשל נדירותו וחפיפת הסימפטומים עם הפרעות נוירולוגיות אחרות. SPS מאובחן לעיתים קרובות כמחלת פרקינסון, טרשת נפוצה או הפרעות נוירולוגיות תפקודיות.
תהליך האבחון מסתמך על זיהוי המאפיינים הקליניים האופייניים, כגון נוקשות שרירים ועוויתות, ואישור נוכחותם של רמות גבוהות של נוגדני GAD בסרום. עם זאת, האבחנה מסובכת עוד יותר על ידי נוכחותם של כיטרי נוגדנים נמוכים ל-GAD, שעלולים להטעות. במקרים כאלה, יתכן שיהיה צורך בבדיקת נוזל מוחי (CSF) כדי לאשר את האבחנה, במיוחד כאשר הטיטרים בסרום נמצאים מתחת לסף הספציפיות.
עם זאת, מודעות מוגברת ל-SPS הובילה גם לעלייה באבחון יתר. אנשים רבים עם טיטר נוגדני GAD נמוך או הפרעות נוירולוגיות תפקודיות מאובחנים בטעות עם SPS, מה שמוביל לטיפולים מיותרים עם אימונותרפיות או תרופות משפרות GABA. פרדוקס זה של אבחון שגוי ואבחון יתר מדגיש את הצורך בעמידה קפדנית בקריטריונים לאבחון ובהבנה מעמיקה של ההצגה הקלינית של SPS.
אסטרטגיות טיפוליות
טיפולים ל-SPS מתמקדים בשני מנגנונים עיקריים: שיפור עיכוב GABAergic להקלה על הסימפטומים ומיקוד התהליך האוטואימוני להאטת התקדמות המחלה.
טיפולים סימפטומטיים קו ראשון כוללים אגוניסטים לקולטן GABA כמו דיאזפאם ובקלופן, המשמשים להפחתת נוקשות שרירים ועוויתות. בנוסף, תרופות נוגדות עוויתות כמו tizanidine ו-gabapentin עשויות לספק הקלה בחלק מהחולים.
אימונותרפיות חיוניות לניהול ארוך טווח. אימונוגלובולין תוך ורידי (IVIg) הוא הטיפול המועדף, המשפר משמעותית את התסמינים עבור חולים רבים. עם זאת, היתרונות של IVIg יכולים להצטמצם עם הזמן, מה שמדגיש את הצורך בטיפולים אלטרנטיביים או נלווים. Rituximab, טיפול מדלדל תאי B, הראה הבטחה בחלק מהמטופלים, אם כי היעילות הכוללת שלו עדיין נתונה במחלוקת.
עבור חולים עם מחלה עקשנית חמורה, נבדקות גישות חדשות כמו השתלת תאי גזע המטופואטיים אוטולוגיים ותאי T Chimeric Antigen Receptor המכוונים לטיפול בתאי CD19 (CD19-CAR T). טיפולים אלה שואפים למקד את התהליך האוטואימוני הבסיסי בצורה יעילה יותר על ידי דלדול תאי חיסון הקשורים למחלה.
אתגרים וטיפולים חדשים
למרות ההתקדמות הטיפולית, ניהול SPS נותר מאתגר. אבחון מוקדם והתחלה מהירה של טיפול הם חיוניים למניעת נכות קבועה, במיוחד בחולים עם מחלה קשה או כאלה עם תסמינים חרדים ותסמינים פוביים משמעותיים.
טיפולים חדשניים מבטיחים, כולל תרופות ביולוגיות המכוונות לתאי B וציטוקינים, נמצאים באופק. בין אלה, efgartrigimod, מעכב אנטי-FcRn המאיץ את פירוק הנוגדנים במחזור, הראה הצלחה ראשונית בטיפול ב-SPS חיובי לנוגדנים GAD. בנוסף, Satralizumab, אנטגוניסט לקולטן IL-6, ודור חדש של טיפולים נגד CD20 ואנטי CD19 נחקרים על הפוטנציאל שלהם בניהול מקרים עקשניים.
בנוסף, טיפול בתאי T CD19-CAR הוכיח פוטנציאל במקרים עמידים, ומציע תקווה לחולים שאינם מגיבים לטיפולים קונבנציונליים.
מסקנות
לסיכום, SPS הוא מצב ייחודי בספקטרום הנוגדנים ל-GAD, המסומן על ידי נוקשות שרירים, עוויתות והתכווצות משותפת של השרירים עקב עיכוב GABAergic לקוי.
מבחינה אימונולוגית, SPS קשור לרמות גבוהות של נוגדני IgG ספציפיים ל-GAD, אך הטריגרים וההתמדה של נוגדנים אלו נותרו לא ברורים. בעוד שתרופות משפרות GABA מספקות הקלה זמנית, אימונותרפיה עם IVIg יעילה ברוב החולים, אם כי היתרונות שלה פוחתים עם הזמן. Rituximab מראה הבטחה עבור חלק. חקר סמנים גנטיים ופיתוח טיפולים ממוקדים עשויים לשפר אבחון מוקדם וטיפול בניסויים עתידיים.
הפרעות בספקטרום של תסמונת האדם הנוקשה
