תובנות חדשות על פתוגנזה וטיפול במחלת סיוגרן

חוקרים ממכללת NYU לרפואת שיניים ובבית הספר לרפואה של NYU Grossman קרובים יותר להבין מה מניע את ההפרעה האוטואימונית של Sjögren, הודות לתגליות חדשות על התפקיד של איתות סידן, תאי T מווסתים ואינטרפרון.

המחקר האחרון שלהם, שפורסם ב מדע רפואה מתרגמתמגלה שתאי T רגולטוריים לקויים הם גורם תורם קריטי למחלת סיוגרן הן בעכברים והן בבני אדם, ומזהה תרופה ראומטולוגית קיימת כטיפול מבטיח למחלה.

במחלת סיוגרן, מערכת החיסון תוקפת את הבלוטות המייצרות רוק ודמעות, וכתוצאה מכך יובש בפה ובעיניים. זה יכול להשפיע גם על חלקים אחרים בגוף, כאשר חלק מהחולים חווים עייפות, כאבי פרקים ושרירים, פריחות ודלקת ריאות.

אי היכולת לייצר דמעות או רוק יכולה להשפיע רבות על חייו. אם אינך יכול לייצר רוק, זה עלול לפגוע בדיבור שלך וביכולת שלך לעבד מזון, להגביר את הסיכון שלך לפתח עששת, ובסך הכל להחמיר את בריאותו".

רודריגו לקרוז, פרופסור לפתוביולוגיה מולקולרית במכללת NYU לרפואת שיניים

בנוסף לייצור נמוך של דמעות ורוק, סימני ההיכר של מחלת סיוגרן – וגורמים המסייעים לרופאים לאבחן אותה – הם נוגדנים עצמיים בדם ולימפוציטים בבלוטות הרוק. אמנם אין תרופה למחלת סיוגרן, אך טיפולים מסוימים מקלים על התסמינים אך עשויים שלא לספק למטופלים הקלה מלאה.

"מחלת סיוגרן היא מחלה המונעת מדלקת", אמר סטפן פסקה, הפרופסור לרפואה של ג'פרי ברגשטיין במחלקה לפתולוגיה בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן. "ישנם טיפולים למחלת סיוגרן שמדללים תאי B עם נוגדנים, אבל הם הראו תוצאות מעורבות בניסויים קליניים".

פסקה ולקרוז ביצעו שני מחקרים המתמקדים ברקמות שונות-;תאי בלוטות הרוק ותאי מערכת החיסון-;כדי להבין טוב יותר מה קורה ברמה התאית כדי לתרום למחלת סיוגרן. הם הסתכלו במיוחד על תאים חסרי Stim1 ו Stim2 גנים, שקוטעים את האיתות של המינרל הנפוץ ביותר בגוף: סידן.

חיבור הסידן

לקרוז ופסקה חוקרים את תפקידו של איתות סידן במחלות אנושיות, כולל הפרעות במערכת החיסון וכאלה המשפיעות על הפה. איתות סידן חשוב לייצור רוק, אך לא ברור באיזו מידה הוא עשוי להיות מעורב בהתפתחות מחלת סיוגרן.

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת פוּנקצִיָההחוקרים חקרו עכברים ללא Stim1 ו Stim2 גנים בתאי בלוטת הרוק, מה שמוביל לחוסר ספיגת סידן לתאים אלו. הם גילו שלעכברים אלו היה ייצור רוק נמוך יותר, שנבע מירידה ברמות הסידן ואיתות. עם זאת, לעכברים לא הייתה דלקת בבלוטת הרוק או רמות מוגברות של נוגדנים עצמיים האופייניים למחלת סיוגרן בבני אדם, מה שמצביע על כך שאובדן איתות הסידן בתאי בלוטת הרוק עשוי למעשה לדכא תגובות דלקתיות במקום להפוך עכברים אלו לרגישים לדלקת ולנוגדנים עצמיים.

"מצאנו שתעלת סידן מיוחדת המופעלת על ידי חלבוני STIM1 ו-STIM2, תעלת ORAI1, חיונית להנעת הפרשת רוק, שהיא תגלית חשובה. חוסר באותות סידן לא רק פוגע בתפקוד, הוא עשוי גם להפחית את ההשפעה של מולקולות דלקתיות. שנקשרו למחלת סיוגרן", אמר לקרוז, שהוביל את המחקר פוּנקצִיָה.

תפקידם של תאי T מווסתים

מחקרים קודמים גילו ששינוי גנטי של עכברים לחוסר איתות של סידן בתאי ה-T של מערכת החיסון שלהם הביא לתפקוד לקוי של סוג מסוים אחד של תאי T-; תאי T מווסתים-; מה שגרם לדלקת ומחלות אוטואימוניות בעכברים. תאי T מווסתים עוזרים לשלוט בתגובת המערכת החיסונית, אך כאשר הם אינם פועלים כפי שהם צריכים, הם אינם מצליחים למנוע מחלות אוטואימוניות. מכיוון שמחקרים קודמים על תאי T מווסתים ומחלת סיוגרן הניבו תוצאות מעורבות, תאים אלה הפכו למוקד מרכזי נוסף בעבודתם של פסקה ולקרוז.

במחקר ב מדע רפואה מתרגמתבראשות Feske, החוקרים שוב חקרו עכברים שהיו חסרים Stim1 ו Stim2 גנים ובכך אותות סידן, אבל הפעם, התמקדו בתאי T מווסתים במקום בתאי בלוטת הרוק. חוסר התפקוד בתאי T מווסתים גרם לדלקת חמורה בעכברים שהתאימה לקריטריונים לסיווג של מחלת סיוגרן: עיניים יבשות, יובש בפה, נוגדנים עצמיים ולימפוציטים בבלוטות הרוק. חלק מהעכברים פיתחו גם דלקת ריאות, שיכולה להיות סימפטום למחלת סיוגרן.

"דפקת שני הגנים הללו גרמה למפל של חוסר תפקוד חיסוני", אמר פסקה.

האם האיתות הפגוע של סידן גרם לתגובה אוטואימונית בדומה למחלת סיוגרן בעכברים? בניתוחים נוספים בעכברים ובתאי דם אנושיים, החוקרים הגיעו למסקנה שנושא המפתח הוא חוסר תפקוד של תאי T מווסתים, שיכול להתרחש דרך מסלולים שונים, לא רק איתות סידן.

אשם סביר שגורם לתסמיני מחלת סיוגרן בעכברים: אינטרפרון גמא.

"זה הסתכם בפגם בתאי T מווסתים והפעלת יתר של התאים שמייצרים ציטוקין דלקתי הנקרא אינטרפרון גמא", אמר פסקה. "אינטרפרון גמא היה קריטי לחלוטין לגרימת תפקוד לקוי של בלוטות הרוק במודל העכבר שלנו."

תאי T רגולטוריים מעכבים בדרך כלל תאי חיסון אחרים, כולל אלה שמייצרים אינטרפרון גמא. ביטול איתות סידן בתאי T מווסתים שיחרר את התאים שמייצרים אינטרפרון גמא, ואיפשר להם לייצר יותר מהציטוקינים. עם זאת, כאשר החוקרים דללו גנטית את האינטרפרון גמא מתאי ה-T של העכברים, זה שיפר את תפקוד בלוטות הרוק.

האם תרופה יכולה לעשות את אותו הדבר? כדי לבדוק רעיון זה, החוקרים פנו לתרופה קיימת בשם baricitinib המשמשת כיום לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, התקרחות ולאחרונה, חולי COVID-19 מאושפזים. Baricitinib הוא מעכב JAK (Janus kinase) המפחית את הדלקת על ידי דיכוי האותות במורד הזרם של קולטן האינטרפרון.

כאשר החוקרים נתנו לעכברים בריציטיניב, זה דיכא תפקוד לקוי של בלוטות הרוק ודלקת. בהתחשב בהצלחת התרופה בעכברים עם תסמינים של סיוגרן, הן במחקר זה והן באחרים, החוקרים חושבים כי בריציטיניב יכול להיות מועמד לטיפול במחלת סיוגרן.

כדי לקבוע אם הממצאים שלהם בעכברים מתורגמים לבני אדם, החוקרים בחנו גם דגימות דם מחולים עם מחלת סיוגרן. באמצעות רצף RNA חד-תא כדי לחקור תאי דם לבנים, הם מצאו מתאם חזק בין ביטוי הגנים בתאים של עכברים ובני אדם עם מחלת סיוגרן.

"לא רק שניתחנו את הגורם הבסיסי למחלת סיוגרן במודל העכבר שלנו, אלא שיתמנו את הממצאים הללו לקריטריונים לסיווג המחלה ולחתימות הגנטיות בבני אדם", אמר פסקה. "יתרה מכך, אני חושב שלשימוש בבריציטיניב יש הבטחה גדולה בטיפול במחלת סיוגרן בעתיד."

מחברים נוספים של ה מדע רפואה מתרגמת המחקר הם Yin-Hu Wang, Wenyi Li, Maxwell McDermott, Fang Zhou, Anthony Tao, Dimitrius Raphael, Andre L. Moreira, Boheng Shen, George Maiti, Martin Vaeth, Bettina Nadorp, ו-Shukti Chakravarti מבית הספר לרפואה וגא של NYU Grossman -Yeon Son ממכללת NYU לרפואת שיניים. המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01DE027981, EY030917, U01DE028891, AI164803), מרכז קולטון לאוטאימוניות ב-NYU, ופרויקט מחקר וחדשנות של סטודנטים לתואר שני במחוז הונאן CX20190160 מהאוניברסיטה המרכזית בדרום סין.

מחברים נוספים של ה פוּנקצִיָה המחקר הם Ga-Yeon Son ואנה Zou ממכללת NYU לרפואת שיניים; אמנדה וואהל, קאי טינג הואנג, לארי וגנר ודיוויד א' יול מאוניברסיטת רוצ'סטר; ו-Saruul Zorgit, Manikandan Vinu, ו-Youssef Idaghdour מ-NYU אבו דאבי. המחקר נתמך גם על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01DE027981, DE014756, U01DE028891, P30CA016087).