תובנות חדשות על מפרקי חלבונים פותחות דלתות לטיפול במחלות 'בלתי ניתנות לתרופות'

חוקרים מאוניברסיטת דנדי חשפו בפירוט רב עד כה את פעולתן של מולקולות הנקראות 'פורקות חלבון' שניתן להשתמש בהן כדי להילחם במה שנחשבו בעבר כמחלות 'בלתי ניתנות לסיוע', כולל סרטן ומחלות ניווניות עצביות.

מולקולות מפורקות חלבון מבשרות מהפכה בגילוי תרופות, כאשר יותר מ-50 תרופות מסוג זה נבדקות כיום בניסויים קליניים בחולים עם מחלות שלא קיימות עבורן אפשרויות אחרות.

המרכז לפירוק חלבון ממוקד (CeTPD) באוניברסיטת דנדי הוא אחד מהמרכזים המובילים בעולם למחקר כיצד פועלים מפרקי חלבון וכיצד ניתן להשתמש בהם בצורה היעילה ביותר עבור דור חדש של תרופות.

כעת חוקרים חשפו רמות בלתי נראות בעבר של פירוט והבנה של אופן הפעולה של מפרקי החלבון, אשר בתורו מאפשר שימוש ממוקד אף יותר בהם ברמה המולקולרית.

סטודנטית לדוקטורט שרלוט קרואו, יחד עם ד"ר מארק נקסון, מדען פוסט-דוקטורט בכיר ב-CeTPD, השתמשו בטכניקה הנקראת מיקרוסקופיה קריו-אלקטרונים (cryo-EM), המאפשרת למדענים לראות כיצד ביומולקולות נעות ומקיימות אינטראקציה זו עם זו.

זה עובד על ידי הקפאת חלבונים באמצעות הבזק ושימוש בקרן אלקטרונים ממוקדת ומצלמה ברזולוציה גבוהה כדי ליצור מיליוני תמונות דו-ממדיות של החלבון. לאחר מכן, הם השתמשו בתוכנה מתוחכמת ובמודלים של בינה מלאכותית (AI) שאפשרו להם ליצור צילומי מצב תלת-ממדיים של התרופות המשפילות הפועלות בפעולה.

המחקר האחרון שלהם מתפרסם בכתב העת היוקרתי התקדמות המדע וצפויה להוות תרומה מובילה למחקר בתחום מנגנוני ה-TPD וה-Ubiquitin.

"הגענו לרמת פירוט שבה נוכל לראות כיצד מפרקי החלבון הללו פועלים וניתן לפרוס אותם (כדי לגייס את החלבון הגורם למחלה) ולכוון ל"עין השור", במונחים מולקולריים," אמרה שרלוט קרואו, שביצעה את המחקר יחד עם צוות רחב יותר של חוקרי דנדי.

"מולקולות מפורקות חלבון פועלות בצורה שונה מהותית מהאופן שבו פועלות תרופות קונבנציונליות. עם זאת, עד לאחרונה הפרטים המדויקים של אופן פעולת התהליך הזה ברמה המולקולרית נותרו חמקמקים..

"חלבונים הם בדרך כלל בגודל של כמה ננומטרים, שהם מיליארדית המטר, או מיליונית מרוחב השערה. אז היכולת 'לראות' אותם בפעולה לא הייתה אפשרית, עד עכשיו.

"הצלחנו כעת לבנות תמונה נעה של איך הכל קורה, מה שאומר שאנחנו יכולים לשלוט באופן ספציפי יותר בתהליך עם רמת פירוט מדהימה."

פרופסור אלסיו צ'ולי, מנהל CeTPD ואחד המובילים בעולם בתחום פירוק חלבון ממוקד, אמר, "זו עבודה מרגשת להפליא ופותחת את האפשרות של תרופות ממוקדות אפילו יותר שיוכלו סוף סוף לטפל בכמה מחלות שעד עכשיו היה קשה מדי להתמודדותן".

איך זה עובד

חלבונים חיוניים לתפקוד תקין של התאים שלנו, אך כאשר אלה אינם פועלים כראוי הם עלולים לגרום למחלות.

פירוק חלבון ממוקד כרוך בניתוב מחדש של מערכות מיחזור חלבון בתאים שלנו כדי להרוס את החלבונים הגורמים למחלות.

מפרקי חלבון פועלים על ידי לכידת החלבון הגורם למחלה וגורמים לו להידבק כמו דבק למנגנון מחזור החלבון הסלולרי, אשר לאחר מכן מתייג את החלבון כפג תוקפו כדי להרוס אותו.

התג הוא חלבון קטן בשם יוביקוויטין, אשר נורה ביעילות לעבר החלבון הגורם למחלה כמו כדור. על מנת שהתהליך יעבוד ביעילות, יוביקוויטין חייב לפגוע בנקודות הנכונות בחלבון היעד כדי שיתויג בצורה יעילה. העבודה החדשה של צוות דנדי מאפשרת להם לראות כיצד הכדור פוגע בעין השור.

בעבודה עם מולקולת מפרקת חלבון בשם MZ1, שפותחה במעבדת Ciulli בדנדי, ובאמצעות ספקטרומטריית מסה מתקדמת, הם הצליחו לזהות בדיוק היכן בחלבון המטרה מוסיפים ה'תגים' החיוניים.

העבודה מראה כיצד תרופות מדרדרות נאחזות וממקמות חלבונים גורמי מחלות, מה שהופך אותם למטרות טובות לקבלת מולקולות יוביקוויטין (כלומר "ניתנות ל-ubiquitin"), אשר מוביל לאחר מכן להרס שלהן בתוך התא.

היעילות והפרודוקטיביות של פירוק החלבון תלויות ביכולתה של מולקולת המדרדר להחזיק בחוזקה את החלבון הגורם למחלה, ובמצב שבו היא יכולה לפעול בצורה היעילה ביותר. המחקר האחרון הזה מצייר עין שור ומחזיק אותו יציב מספיק כדי שהמולקולה תהיה ממוקדת במדויק.

פרופסור צ'ולי אמר שזה ומאמרים אחרים שפורסמו לאחרונה תורמים לפיתוח מהיר של תחום מרגש של מדע וגילוי תרופות.

"תחום זה המתרחב במהירות הוא מאמרים מרתקים ומשלימים על האופן שבו מנגנון מיחזור חלבונים תאי זה פועל להפעלת מולקולות יוביקוויטין על חלבוני מטרה פורסמו לאחרונה על ידי המעבדות של הביוכימאים ברנדה שולמן (מכון מקס-פלנק לביוכימיה) וגארי קלייגר (אוניברסיטת נבדה , לאס וגאס).

"העבודה הקולקטיבית שלנו מספקת קפיצת מדרגה בהבנה שתאיץ את הפיתוח של תרופות TPD חדשות בעתיד".

צוות דנדי

עבודה זו מגיעה משיתוף פעולה 'מקומי' בין שתי קבוצות של מדענים באוניברסיטת דנדי.

במרכז לפירוק חלבון ממוקד, בראשותו של פרופסור אלסיו צ'ולי, מומחים ל-TPD, היו שרלוט קרואו, מארק נקאסונה, קונר קרייגון, גאג'נאן סאטה וניקולאי מקוכין.

הם עבדו עם פרופסור רון היי, מומחה לאוביקווטין, המבוסס בבית הספר למדעי החיים, ועם הקולגות שרה צ'נדלר ומייק טאתם.