צוות מחקר בראשותו של יאנג גאו של אוניברסיטת רייס חשף תובנות חדשות לגבי המנגנונים המולקולריים של ADAR1, חלבון המסדיר חומצה ריבונוקלאית (RNA) הנגרם על תגובות חיסוניות. הממצאים שלהם, שפורסמו ב תא מולקולרי 17 במרץ, יכול לפתוח מסלולים חדשים לטיפול במחלות אוטואימוניות ולהעצמת אימונותרפיה של סרטן.
ADAR1 ממיר אדנוזין לאינוזין ב- RNA עם גדילים כפולים, תהליך החיוני למניעת תגובות חיסוניות לא מוצדקות, ובכל זאת הבסיס המולקולרי של עריכה זו נותר לא ברור. באמצעות פרופיל ביוכימי מפורט וניתוח מבני, החוקרים מצאו כי פעילות העריכה של ADAR1 תלויה ברצף ה- RNA, אורך הדופלקס ובאי -התאמה בסמוך לאתר העריכה. מבנים ברזולוציה גבוהה של ADAR1 הקשורים ל- RNA חושפים את מנגנוניו לקשירת RNA, בחירת מצע ודימריזציה.
המחקר שלנו מספק הבנה מקיפה של האופן בו ADAR1 מכיר ומעבד RNA. תובנות אלה מסללות את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות חדשות המכוונות למחלות הקשורות ל- ADAR1. "
יאנג גאו, עוזר פרופסור למדעי הביולוגיה ומכון למניעת סרטן ומחקר של טקסס (CPRIT) מלומד
מנגנון עריכת ה- RNA של ADAR1
החוקרים השתמשו בניתוחי רצף ביוכימיים ו- RNA כדי לחקור כיצד מוטציות הקשורות למחלות משפיעות על תפקודו של ADAR1, מה שמדגים כי מוטציות ספציפיות פוגעות בעריכה של דופלקסי RNA קצרים יותר. התוצאות עשויות לתרום לפגמים שנצפו בהפרעות אוטואימוניות. מחקר זה מדגיש את התפקיד המהותי של תחום 3 המחייב RNA, חלק מפתח של ADAR1, בשמירה על פעילותו ויציבותו של החלבון.
יתר על כן, המודלים המבניים ברזולוציה הגבוהה של המדען חשפו אינטראקציות לא ידועות בעבר בין ADAR1 ל- RNA. ממצאים אלה מספקים מסגרת להבנת האופן בו מוטציות ADAR1 תורמות למחלות וכיצד ניתן לשנות את פעילות העריכה לתועלת טיפולית.
החוקרים אמרו כי הם מקווים לפתח טיפולים ממוקדים המשפרים או מעכבים את פעילות ADAR1, תלוי בהקשר של המחלה, על ידי מינוף תובנות אלה. זה יכול להיות בעל ערך באימונותרפיה של סרטן, שם מניפולציה של רמות ADAR1 עשויה לשפר את יכולתה של מערכת החיסון לזהות ולתקוף גידולים.
טיפולים מבוססי RNA
הבנת התכונות המבניות והביוכימיות של ADAR1 עשויה לסייע גם בתכנון תרופות המכוונת עריכת RNA בגין יעדים טיפוליים ספציפיים עם יישומים פוטנציאליים לטיפול גנטי ורפואת דיוק.
בנוסף, ממצאי המחקר עשויים להשפיע באופן נרחב על מאמצי גילוי התרופות הממוקדים לחלבונים הקשורים ל- RNA.
"התובנות המבניות שלנו לגבי ADAR1 מספקות בסיס איתן לתכנון מולקולות קטנות או חלבונים מהונדסים שיכולים לשנות את עריכת ה- RNA במסגרות מחלות", אמר שיאנגיו דנג, עמית פוסט -דוקטורט במעבדה של GAO והמחבר הראשון של מחקר זה.
כיוונים עתידיים
למרות תרומותיו המשמעותיות, למחקר יש מגבלות כמו השימוש העיקרי במצעי RNA סינתטיים, אשר עשויים שלא לשקף באופן מלא את המורכבות של מבני RNA טבעיים שנמצאים בתאים. עם זאת, בסך הכל, מחקר זה מקדם במיוחד את ההבנה שלנו את הבסיס המולקולרי של עריכת RNA בתיווך ADAR1. זה מניח את הבסיס לפיתוח טיפולים ממוקדים RNA שיכולים להפוך טיפולים למחלות אוטואימוניות, סרטן ומצבים אחרים על ידי מתן מפת דרכים מבנית וביוכימית.
גאו אמר כי "כשאנחנו ממשיכים לחקור את תפקידו של ADAR1 במערכות ביולוגיות מורכבות יותר, אנו מקווים לחשוף אסטרטגיות טיפוליות חדשות הממנפות את יכולות עריכת ה- RNA שלה."
מחברים משותפים של מחקר זה כוללים את לינה סאן, רשמי בסוואראג 'ויי-לאן וואנג מהמרכז להדגנה עצבית במכון המחקר המתודיסטי של יוסטון ומין ג'אנג וג'ין וואנג מהמחלקה למלן ורנה ומארס מקלין לביוכימיה ופרוקולוגיה מולקולרית במכללת ביילור לרפואה. המחקר נתמך על ידי קרן וולש, CPRIT, קרן ההפעלה של רייס והמכונים הלאומיים לבריאות.
