לפני יותר משלושה עשורים אישר מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) את Bacillus Calmette-Guérin (BCG) כחיסון הראשון נגד סרטן. והוא עדיין משמש כיום לטיפול בסרטן שלפוחית השתן בשלב מוקדם.
כעת, צוות חוקרים ממרכז הסרטן Sloan Kettering הזיכרון (MSK) ורפואת וייל קורנל מרחיב את ההבנה כיצד הטיפול עובד – הבנה שיכולה לעזור בשיפור יעילותם של אימונותרפיות בצורה רחבה יותר.
BCG הוא זן מוחלש של החיידק Mycobacterium bovisהמשמש ברחבי העולם כחיסון נגד שחפת בילדות. בטיפול בסרטן שלפוחית השתן, BCG משמש בריכוזים גבוהים יותר, וההנחה הייתה זה מכבר שהיא פועלת בעיקר על ידי הדבקת תאי סרטן מקומיים ובכך למשוך את תשומת ליבם של תאי החיסון של המטופל לבוא ולתקוף את הגידול – אם כי בדיוק אֵיך זה עובד לא היה ברור לחלוטין. מדענים לא היו בטוחים עד כמה התגובה החיסונית המבטלת את הסרטן מופנית כנגד החיידקים לעומת הגידול.
"זו דוגמא לטיפול שהוכח כיעיל קלינית לפני שהבנו במלואם את כל המנגנונים הבסיסיים", אומר הרופא-מדען מייקל גליקמן, ד"ר, ממלא מקום מנהל מרכז מארי-חוסה קרוויס לחיסון סרטן ב- MSK ופרופסור לרפואה וויל קורנל רפואה.
במחקר חדש שפורסם ב -29 במאי תא סרטןד"ר גליקמן ועמיתיו הראו כי BCG לא סתם פועלים באופן מקומי בשלפוחית השתן, אלא מתכנת מחדש ומגבירה תאים במח העצם המולידים סוג של תאים חיסוניים הנקראים תאים מיאלואידים – הגברת היכולת של מערכת החיסון להילחם בסרטן באופן כללי יותר.
"טיפול ב- BCG היה אחד האימונותרפיות המוצלחות ביותר לסרטן", מוסיף סטיבן יוספוביץ ', PhD, פרופסור חבר לפתולוגיה ורפואה מעבדה ברפואת ווייל קורנל ומחבר המחקר המשותף של המחקר, יחד עם ד"ר גליקמן. "ועכשיו ברור שזה משפר את יכולתה של מערכת החיסון המולדת להילחם בסרטן."
מערכת החיסון "המולדת" מציעה הגנות מהירות וכלליות מפני איומים חדשים, ואילו מערכת החיסון "ההסתגלות" מכינה תגובות המותאמות לאיומים שהיא נתקלה בעבר.
המחקר שילב ניתוח מתוחכם של דגימות דם מחולי סרטן שלפוחית השתן שטופלו ב- BCG עם מחקרים במודלים של עכברים של סרטן שלפוחית השתן.
המחקר הובל על ידי מחברים ראשונים ראשונים אנדרו דמאן, PhD, חוקר פוסט -דוקטורט במעבדת יוספוביץ ', ואנתוני אנטונלי, דוקטורט, פוסט -דוק במעבדת גליקמן – אשר תחילה הגהו את הפרויקט כמי ש- GIL Stards במעמדת הבוגרים של רפואת הרפואה, כגדולים, כגדולים, כגיל"ס, כגיל"ס, ב"גילאים ", As Side, asce, asce, חבר במעבדת גליקמן.
לומד את ההשפעות של BCG מחוץ לשלפוחית השתן
מדענים ידעו כי BCG, המוזרק לשלפוחית השתן דרך צנתר, פועל באופן מקומי כאימונותרפיה על ידי שיפור היכולת של תאי T לחסל תאים סרטניים. אבל בדיוק איך זה הושג לא היה ברור לחלוטין.
"ההבנה הארוכה של הרפואה הייתה שכדי לעבוד כטיפול, BCG צריכה להיות בקשר ישיר עם אתר הגידול", אומר ד"ר דמן. "ואתה יכול להכניס ריכוזים גבוהים של BCG לשלפוחית השתן באופן שאתה לא יכול לסוגי סרטן אחרים, ואשר לא דורש שאיבתו בכל הגוף כולו, תוך סיכון לתופעות לוואי רעילות."
המחקר החדש ממפה את ההשפעות הרחבות יותר של BCG מחוץ לשלפוחית השתן.
מחקרים קודמים הראו שכאשר ניתנים כחיסון, חיידקי BCG מעלים את ההגנות הכלליות של הגוף מפני מגוון זיהומים אחרים, כולל נגיפים. ניסוי קליני שנערך לאחרונה, למשל, מצא כי החיסון נגד BCG סייע בהגנה על תושבי בית האבות מפני זיהומים נגיפתיים נגיפיים.
"אז השאלה הייתה האם ההגנה הרחבה והלא ספציפית הזו שמגורה על ידי BCG בהקשר של זיהומים נמשכת גם לסרטן", אומר ד"ר אנטונלי. "ההבנה המדעית הייתה ש- BCG הייתה מוגבלת בעיקרון לשלפוחית השתן, וכאן הייתה השפעה. אבל זה מתברר שהוא לא הסיפור המלא."
תובנות חדשות על ההשפעות נגד סרטן של BCG
הצוות הראה שכאשר BCG ניתנה לעכברים בשלפוחית השתן שלהם, החיידקים נסעו למח העצם שלהם – ולמעשה ניתן היה לתרבותם ישירות ממנו.
וזה במח העצם, שם מתבצעים תאי חיסון חדשים, החיידקים משפיעים על כל הגוף – בהנחיית מערכת החיסון המולדת כדי להגיב לאיומים חדשים (ממש כמו שקרה לתושבי בית האבות שנתנו חיסונים של BCG).
החוקרים השתמשו בתשומת ליבם מעכברים לחולי סרטן שלפוחית השתן שטופלו ב- BCG, והשתמשו בחוקרים העשרת קלט אבות רצף תאים בודדים (PIE -SEQ) – שיטה אנליטית מיוחדת שפותחה על ידי מעבדת יוזפוביץ ' – אשר חוקרת עמוק את נדירות הגזע של גזע של תאים, ומסתובבים בתאי גזע של תאים. גישה זו אפשרה לחוקרים להבין כיצד טיפול ב- BCG משפיע על תאי גזע, על התפתחות מוקדמת של תאי חיסון ותאי המיאלואידים הבוגרים שהם הופכים.
על ידי השוואה בין פעילות גנים לפני ואחרי הטיפול ב- BCG, החוקרים גילו שינויים חשובים. המחקר הראה כי טיפול ב- BCG משנה את תכנות תאי הגזע ותאי הדם בשלב מוקדם במח העצם. כתוצאה מכך, תאים חיסוניים חדשים המתפתחים מתאים מתוכננים אלה הופכים טובים יותר בלחימה בגידולים.
"ממצאים אלה מראים כי הכשרה זו של מערכת החיסון המולדת שקורה עם החיסון BCG מתרחשת גם בהקשר של מתן שלפוחית השתן של BCG לטיפול בסרטן", אומר ד"ר רדלמן-סידי.
המחקר התאפשר על ידי אוסף דגימות דם מתמשכות של חולי סרטן שלפוחית השתן שטופלו ב- BCG על ידי המנתח האורולוגי של MSK יוג'ין פיצאק, MD, שהיה מחבר משותף למחקר. המחקר כלל גם חולים מאוניברסיטת מקגיל.
שילוב BCG עם מעכבי מחסום
בנוסף, המדענים הדגימו בעכברים שכאשר BCG שולב עם סוג אחר של אימונותרפיה הנקראת טיפול מעכב מחסום, זה היה טוב יותר בגידולים והרחיב את החיים מאשר בשני הטיפול בלבד.
מעכבי מחסום פועלים על ידי שחרור "הבלם" על תאי T, ומאפשרים לגוף לזהות ולתקוף תאים סרטניים בצורה יעילה יותר. תאי T אלה, בתורם, לוקחים הדרכה מתאי המיאלואיד שהנייר מראה על BCG ממריץ, ויוצר סינרגיה בין שתי הגישות.
"אז יש לכך השלכות רחבות על אימונותרפיה באופן כללי יותר", אומר ד"ר יוזפוביץ '. "כעת אנו יודעים כי תכנות מחדש זו של תאי חיסון שקורים במח העצם המשפרת את תגובות החסינות המולדות יכולה להיות אסטרטגיה להעצמת ההשפעות של אימונותרפיות קיימות."
הצעדים הבאים למחקר יכולים לחקור דרכים חדשות לעורר תכנות מחדש זו, כמו גם ללמוד אם הכנסת BCG לשלפוחית השתן יכולה להגביר את היעילות של אימונותרפיה כנגד סוגים אחרים של סרטן.
"כמובן, כרגע זה די ספקולטיבי", מציין ד"ר גליקמן.
BCG: היסטוריה של גילוי ב- MSK
המחקרים המקוריים על BCG נערכו ב- MSK והשיקו את העידן המודרני של אימונולוגיה של הגידול.
בשנת 1959, מדעני MSK לויד אולד, ד"ר, ודונלד קלארק, דוקטורט, יחד עם ברוג 'בנאקרף, ד"ר אוניברסיטת ניו יורק, פרסמו מאמר זרע טֶבַע זה הראו עכברים שהוזרקו ל- BCG פיתחו עמידות לגידולים שהושתלו. זו הייתה ההפגנה הישירה הראשונה כי ניתן לחרוט את ההגנות החיסוניות של הגוף מפני סרטן. כיום, ד"ר אולד נחשב ל"אב האימונולוגיה המודרנית של גידולים ".
MSK המשיכה למלא תפקיד חלוצי בפיתוח טיפולי אימונותרפיה משתנים משחקים כולל טיפול בתאי CAR T, טיפול במעכבי מחסום וחיסונים לסרטן. והשנה, MSK משיקה תוכנית מחקר חדשה ועצמאית של אימונו-אונקולוגיה כדי להאיץ את ההתקדמות בתחום המתהווה.
"יחד עם היותו חלק מהיסטוריה ארוכה של מחקר אימונותרפיה ב- MSK, זו דוגמה נהדרת למה שאנחנו מתכוונים כשאנחנו מדברים על הכוח של ניהול מחקר במוסד בו המאמצים יכולים לנוע בצורה חלקה מהמרפאה למעבדה ולחזרה", מוסיף ד"ר גליקמן.
