תובנות חדשות על התפתחות ההטבעה הגנומית

חלק מהגנים שלנו יכולים לבוא לידי ביטוי או להשתיק, תלוי אם ירשנו אותם מאמנו או מאבינו. המנגנון מאחורי תופעה זו, המכונה הטבעה גנומית, נקבע על ידי שינויים ב-DNA במהלך ייצור הביצית והזרע. מעבדת בורגה במכון לביוטכנולוגיה מולקולרית (IMBA) של האקדמיה האוסטרית למדעים חשפה תהליך ויסות גנים חדש, הקשור להשתקת גנים אנוכיים, שיכול לייצג את הצעד הראשון באבולוציה של הטבעה. הגילוי שלהם, דווח ב טֶבַעיכול להתחיל לפתור את התעלומה כיצד ומדוע ההטבעה התפתחה לראשונה.

אלחנדרו בורגה והמעבדה שלו ב-IMBA, בשיתוף עם מעבדתו של אייל בן דוד באוניברסיטה העברית, דיווחו על גילוי השפעת הורי המקור הראשונה בנמטודות, במחקר שפורסם ב- טֶבַע ב-6 במרץ, 2024.

באורגניזמים דיפלואידים, קבוצה אחת של כרומוזומים עוברת בתורשה מכל הורה. עם זאת, לא כל הגנים הכלולים בפנים יבואו לידי ביטוי באופן שווה; במקום זאת, חלקם עשויים להיות מושתקים, תלוי אם הם עברו בירושה מהאם או מהאב. תופעה זו, המכונה הטבעה גנומית, תלויה במתילציה של DNA, אות אפיגנטי שנמחק ונכתב מחדש בכל דור. הטבעה גנומית נוצרה באופן עצמאי ביונקים ובצמחים לפני למעלה מ-100 מיליון שנה. עם זאת, כיצד מנגנון זה התפתח, עד כה, נותר ברובו בגדר תעלומה. המפתח לפתרון החידה הזו הוא להבין כיצד התפתחו מלכתחילה אפקטים של הורה-מקור, המצע לאבולוציה של הטבעה.

לפני 30 שנה, דניס בארלו, חלוצה בחקר ההחתמה שעובדת ב-IMP, הממוקמת גם היא בביו-סנטר של וינה, שיערה שהטבעה יכולה להיות קשורה מבחינה אבולוציונית למנגנוני הגנה של הגנום המשתיקים אלמנטים דנ"א טפיליים הנקראים אלמנטים גנטיים אנוכיים. גורמים אנוכיים ומנגנוני ההגנה נגדם משתתפים במרוץ חימוש: כל אחד מתפתח עוד יותר כדי להתחרות על השני. למרות שהרבה התגלה על השתקת אלמנטים אנוכיים בשלושים השנים שחלפו מאז הניחה דניס בארלו את התיאוריה שלה, קשר ישיר בין מנגנוני ההגנה של קו הנבט ומקור ההשפעות של הורה-מקור היה חסר.

הממצאים של מעבדת Burga מספקים את הדוגמה הברורה הראשונה לאופן שבו השפעות הורה-מקור יכולות לנבוע ממסלול ההגנה של גנום ה-RNA המארח הקטן. הממצאים שלהם מצביעים על המקור האבולוציוני הפוטנציאלי של הטבעה.

הסקרנות סוללת את הדרך לתגלית חדשה

לפעמים במדע, סקרנות ותשומת לב לפרטים מפתיעים יכולים להוביל לנתיבים בלתי צפויים ותגליות חדשות. זה היה המקרה כאשר המחבר הראשון Pinelopi Pliota חקר אלמנטים גנטיים אנוכיים במודל נמטודות חדש בשם C. tropicalis, בן דוד קרוב של C. elegans שנחקרה יותר. פליוטה חקרה אלמנטים נגד רעלנים (TAs), סוג של יסוד אנוכי שפיתח מנגנון מרתק כדי להבטיח את הירושה שלו: כאשר אמא נושאת את הת"א, היא "תרעיל" את הביצים שלה ברעלן שניתן להתמודד נגדו רק על ידי תרופה שקיימת גם בת"א", היא מסבירה, "בדרך זו, כל הצאצאים שלא יורשים את הת"א. או ימות או יעוכב התפתחותית.

כדי ליצור את האמהות שהם למדו, הקבוצה תמיד חצתה אם סי טרופיקליס הנושאת את הת"א עם אב שלא נושא אותו. פינלופי שאל אותי אם אי פעם עשינו את המעברים האלה הפוך מסביר אלחנדרו בורגה, המחבר המקביל של הפרסום. סקרנותה הובילה לתגלית מעניינת: להפתעתנו, המעבר ההדדי הזה הוליד אמהות שלא היו מסוגלות להרעיל את ביציהן. פתאום לא הייתה השפעה בכלל, מסביר פליוטה. מוקסם מהתוצאה הבלתי צפויה הזו, הצוות החליט לחקור כיצד ירושה של TA מהאם או מהאב יכולה להוביל להשפעות שונות. רצינו להבין איך זה קורה, מה הבסיס המולקולרי של אפקט הורה-מקור זה, אומר בורגה.

עיכוב המעכב: mRNA אימהי מאפשר ביטוי רעלן

כדי להבין את המנגנון של אפקט הורה-מקור שנצפה, החליטה קבוצת בורגה לחקור את מנגנון ההגנה העיקרי של קו הנבט נגד אלמנטים גנטיים אנוכיים, המכונה מסלול piRNA. במסלול piRNA, מאמץ מתואם של מולקולות RNA קטנות וחלבונים שונים משתיק את הביטוי של אלמנטים אנוכיים במהלך התפתחות קו הנבט כדי להבטיח יציבות הגנום בהתרבות.

הקבוצה, בשיתוף פעולה עם המעבדה של ג'וליוס ברנקה, גם היא ב-IMBA, הצליחה לזהות את מולקולות ה-piRNA והחלבונים המעורבים בהשתקת אלמנט הרעלן-נוגדן. עם זאת, כל הגורמים הללו לבדם לא הסבירו את התוצאות הספציפיות להורה-מקור שהם צפו. לחוקרים היה חסר חלק בפאזל הזה.

למרבה המזל, לקבוצת בורגה היה טריק אחרון בשרוול: ידענו ממחקרים קודמים שתולעים פיתחו דרכים גאוניות שונות להבחין בין הגנים שלהן לבין גורמים זרים כמו וירוס או אלמנט אנוכי. אומר בורגה.הבנו שבמקרה הזה, האלמנט החסר העיקרי היה RNA אימהי שמוטען לביצים. 

הם הוכיחו שבתורשה אימהית, ה-TA מלווה ברעלן mRNA, שמתבטא בקו הנבט של האם ונטען לתוך הביצית. קבוצת Burga הראתה ש-mRNA זה מסמן את ה-TA כ"שלו", תוך הימנעות מהשתקתו על ידי מסלול ה-piRNA. תהליך זה נקרא רישוי אפיגנטי, והאיזון שלו עם מסלול ה-piRNA קובע אם גן מתבטא או לא.

מצד שני, כאשר ה-TA עובר בתורשה אבהית, היעדר mRNA אימהי אומר שאין רישוי, מה שמוביל לדיכוי חזק של גן הרעלן ולביטויים של רמות נמוכות מאוד של רעלן. כברירת מחדל, מסלול piRNA ישתיק את גן הרעלן מסביר בורגה. אלא אם כן יש mRNA אימהי שמעניק לו רישיון על ידי דיכוי מסלול ה-piRNA. עיכוב זה של המעכב הוא הגורם לגן הרעלן להיות פעיל, ולהרעלת הביצים.

מעניין שדפוס ההשתקה הזה נמשך כמה דורות, כלומר חוסר רישוי בדור אחד יכול אפילו להשפיע על הנינים שלהם. זה לא המקרה בהטבעה גנומית, שמתאפסת בכל דור.

הסבר על התפתחות ההחתמה

התוצאות מקבוצת בורגה מלמדות את הקשר האבולוציוני בין ביטוי גנים ספציפי להורה ומנגנוני הגנה מארח, תוך התחקות אחר המקורות לאורגניזמים חסרי מתילציה של DNA והטבעה קנונית. למרות ההבדלים בין התהליכים הללו בתולעים ויונקים, קבוצת בורגה מאמינה שהמנגנון שתיארו יכול לייצג צעד ראשון אבולוציוני לצורות מתקדמות יותר של השתקה תורשתית. צורות השתקה מתקדמות יותר אלו הסתיימו בסופו של דבר ויסות את הביטוי של הגנים האנדוגניים של התא, והובילו לאבולוציה של הטבעה גנומית.