Efavirenz היא תרופה חשובה לטיפול בזיהום HIV, אך יש לה השפעות שליליות שעלולות להשפיע באופן משמעותי על איכות החיים של החולים לאורך זמן. זה גורם להפרעות נוירו-פסיכיאטריות ולפגיעה נוירוקוגניטיבית בכ-50 אחוז מהחולים. התרופה קשורה לרמות לא תקינות של שומנים בדם, אך המנגנונים המולקולריים האחראים לתצפיות קליניות שליליות אינם ידועים.
מחקר חדש ב ACS פרמקולוגיה ומדע תרגום בראשותו של Nav Raj Phulara, סטודנט לתואר שני בכימיה באוניברסיטת מרילנד, מחוז בולטימור (UMBC), השתמש בגישת שילוב חדשנית כדי להגביר את ההבנה של המנגנונים הרלוונטיים. ראשית, הדמיית רקמות הראתה כי Efavirenz משנה את חילוף החומרים של שומנים במוחות של עכברים.
לאחר מכן, החוקרים חקרו את כל החלבונים הנמצאים בחלקי מוח העכברים ומצאו כי Efavirenz מוריד את הוויסות של אנזימים מסוימים. כל השינויים הללו עשויים להיות אחראים להשפעות הנוירו-פסיכיאטריות השליליות של התרופה. אם יוכח כך, תרופות חדשות עשויות להתפתח כדי לחסום את הפעילות השלילית של Efavirenz תוך מתן אפשרות להשפעות החיוביות שלה להימשך.
הפרעות בשומנים במוח יכולות להוביל להשפעות שליליות כמו הפרעות מוחיות ומחלות ניווניות, והמוח עשיר בשומנים בסך הכל. זה היווה את הבסיס לחקירת שומנים במחקר זה."
הרנה כמאל סנוויראטנה, סופרת בכירה וכימאית ביואנליטית, אוניברסיטת מרילנד מחוז בולטימור
ניתן ליישם את גישת השילוב החדשה גם כדי לחקור את חילוף החומרים של שומנים במערכות אחרות, כמו הלב והכליות. שני סטודנטים נוספים בקבוצה של Seneviratne, Nimalee Jayasekera ואנדרסון Rivas, כבר בוחנים את חילוף החומרים של שומנים ברקמת הלב. התוצאות עלולות להוביל בסופו של דבר להפחתת הנזק לרקמות אצל אנשים הנוטלים תרופות עם רעילות לב ידועה, כמו כמה תרופות כימותרפיות.
גישה חדשנית, נקודות מבט חדשות
הגישה שננקטה במחקר החדש משתפרת בשיטות המסורתיות. בעבר, החוקרים נאלצו לטחון דגימות רקמה לכדי תמיסה הומוגנית לפני ניתוחן. שיטת ספקטרומטריית המסה שבה השתמשו Phulara ו-Seneviratne לצילום הדגימות שומרת על שלמותן, ולכן שומרת על מידע מרחבי. התוצאות מצביעות על אילו שומנים קיימים, על השפע שלהם, והיכן בדיוק נמצא כל שומנים במפת חום עבור כל חתך רקמה.
השוואת תוצאות המחקרים הללו בין עכברים שטופלו ב-Efavirenz ולא טופלו ב-Efavirenz הראתה שהתרופה שינתה את שפע השומנים המרובים, במיוחד באזורי ההיפוקמפוס, התלמוס והקורפוס קלוסום.
לאחר מכן, כאשר החוקרים חקרו את החלבונים הקיימים בדגימות (ה"פרוטום" שלהם), הם גילו ש-12 אנזימים היו הרבה פחות בשפע בעכברים שטופלו. רשימה זו כוללת חלבונים המעורבים במטבוליזם האנרגיה וייצור שומנים ומטבוליזם. האנזימים הקשורים לשינויי השומנים ידריכו חקירה נוספת של המנגנונים המולקולריים מאחורי השינויים.
"שילוב של הדמיית רקמות עם פרוטאומיקה הוא חזק ביותר, וזה אחד ההיבטים החדשים של העבודה הזו", אומר Seneviratne. מכשור מוביל הזמין במעבדה של Seneviratne ובבניין מדעי החיים הבינתחומי של UMBC אפשרו את העבודה, כמו גם שיתוף פעולה עם הביולוגים של סרטן UMBC, צ'ארלס ביבריץ' ו-Apurv Rege, שתמך במחקרי הטיפול התרופתי והם מחברי המאמר.
חופרים לעומק
כעת Phulara מגלה כיצד האנזימים שזוהו במחקר הנוכחי משפיעים על חילוף החומרים של שומנים. כדי לעשות זאת, הוא יתמרן את ביטוי האנזימים בסוגי תאי מוח שונים ויתבונן בהשפעות. חלק מהתאים יקבלו את Efavirenz וחלק לא. התבוננות בהשפעות על חילוף החומרים של השומנים בשתי הקבוצות תסייע לחשוף כיצד האנזימים מווסתים את חילוף החומרים של השומנים בתנאים רגילים וכיצד התרופה משבשת את התהליך הזה.
Phulara החלה על ידי גידול אסטרוציטים של עכברים, סוג של תאי מוח. הוא ישתף פעולה עם נוירולוגים בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס לצורך ניתוח של תאים אנושיים. הקבוצה של Seneviratne עובדת גם על פיתוח טכניקות פרוטאומיות השומרות מידע מרחבי, בדומה לשיטות הדמיה של ספקטרומטריית מסה שומנים שבה השתמש הצוות.
"המטרה הכוללת היא, 'כיצד נוכל למקד את חילוף החומרים השומנים על מנת למזער את תופעות הלוואי הקשורות לתרופה זו?'", אומר Seneviratne.
זיהוי מוקדם לתוצאות טובות יותר
עבור תרופות הגורמות לנזק ללב, כמו התרופה הכימותרפית הנפוצה דוקסורוביצין, התבוננות בחילוף החומרים של שומנים עשויה לסייע בגילוי מנגנונים חדשים שבאמצעותם הנזק מתרחש ולסייע לרופאים לזהות את הנזק מוקדם יותר. בדרך כלל, נזק לא מתגלה עד שהוא מתקדם למדי ובלתי הפיך, מסביר סנוויראטנה.
"אנחנו רוצים לדעת את החתימות המולקולריות המוקדמות ביותר של הנזק. אנחנו חושבים שמטבוליזם של שומנים ייתן לנו סמנים מולקולריים מוקדמים", אומר סנוויראטנה. הוא מוסיף, "הגישות שפיתחנו במחקר זה יכולות להיות ישימות באופן רחב לרעילות כליות או רעילות לב או כל רעילות, וגם למחלות ניווניות".
"זה ממש מרגש. אנחנו יכולים אפילו למצוא מטרות מולקולריות חדשות למחלות שונות באמצעות גישה זו", אומר Phulara. "אם אנו רואים שינוי בחילוף החומרים של שומנים בתגובה לתרופה ספציפית, אז נוכל למקד את חילוף החומרים השומנים שהשתנה על ידי הוספת תרופה אחרת, אז אני מקווה שזה יכול לעזור להילחם במחלה."
