איך היית מסכם את המחקר שלך לקהל הדיוטות?
מעכבי נקודת ביקורת חיסונית הם תרופות הנלחמות בסרטן המסייעות למערכת החיסון לבצע את עבודתה באיתור ותקיפת תאי גידול. מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1) הוא יעד נפוץ לסוג זה של תרופה – זהו חלבון שיושב על פני השטח של תאי T ומסייע לווסת את תגובת המערכת החיסונית לתאים שכנים, נורמליים וסרטניים כאחד. בעוד שרוב מאמצי המחקר עד כה התמקדו בתפקידו של PD-1 בתאי T, הוא פעיל גם בסוגים רבים אחרים של תאים, כולל תאים סרטניים כפי שהוכח לראשונה על ידי מעבדת Schatton.
מטרתנו הייתה להגדיר את המנגנונים המולקולריים השולטים בביטוי PD-1 ואת המיקוד הטיפולי שלו בתאי מלנומה. הצוות שלנו זיהה מעגל איתות של תא מלנומה מסוג I interferon-JAK/STAT המסדיר את כמות ה-PD-1 בתאי הגידול. עוד גילינו שעיכוב של מסלול זה לא רק הפך את האינדוקציה של PD-1 על תאי מלנומה, אלא גם הפחית את היעילות של טיפול בנקודת ביקורת PD-1. לפיכך, העבודה שלנו מזהירה מפני שילוב של אנטגוניסטים של JAK או IFNAR עם מעכבי PD-1, בהתחשב בכך שמשטר זה עשוי להחליש את היעילות של מונותרפיה של נקודת ביקורת חיסונית.
אילו פערי ידע עוזר המחקר שלך למלא?
עבודה זו מתבססת על מחקרים שפורסמו בעבר המזהים את PD-1 כקולטן מקדם צמיחה פנימי של תאי גידול במלנומה ובסרטן תאי מרקל, שעיכובם מדכא את התקדמות הסרטן. כאן, אנו מגדירים לאחרונה מסלול רגולטורי השולט ברמות PD-1 בתאי מלנומה וכיצד עיכוב של מסלול זה משבש באופן לא מכוון את היעילות הטיפולית של חסימת נקודות ביקורת חיסוניות. אנו יכולים להשתמש בממצאים אלה כדי לייעל תגובות אימונותרפיות עבור חולים עם מלנומה, ואולי אפילו סוגי סרטן אחרים.
איך ביצעת את המחקר שלך?
כדי להבין את המנגנונים השולטים בביטוי PD-1 מחסום בתאי מלנומה, התמקדנו ברשתות ציטוקינים מבוססות הידועות כוויסות PD-1 בתאי מערכת החיסון. שיערנו שלמתווכים אלה יהיה תפקיד דומה בוויסות רמות תאי מלנומה-PD-1. באמצעות עבודתנו, גילינו שמסלול ציטוקינים מסוג אינטרפרון I המהותי לתאי מלנומה שולט באופן קריטי בביטוי תא הגידול-PD-1. מצאנו גם שהפרעה לאיתות אינטרפרון מסוג I מפחיתה את ביטוי מלנומה-PD-1 ואת היעילות הנובעת מכך של טיפול בנקודת ביקורת חיסונית.
מה ההשלכות?
אנטגוניסטים של אינטרפרון מסוג I, כולל מעכבי JAK ונוגדנים IFNAR1, הנקבעים כיום במרפאה למצבים אוטואימוניים מרובים כגון פסוריאזיס, אטופיק דרמטיטיס, ויטיליגו וזאבת עשויים לדכא את היעילות של טיפול בנקודת ביקורת חיסונית PD-1. לפיכך, העבודה שלנו מעוררת דאגה לגבי השימוש בנוגדנים לנקודת ביקורת PD-1 (כגון nivolumab או pembrolizumab) עם מעכבי JAK (למשל ruxolitinib, utabacitinib, deucravacitinib) או נוגדנים IFNAR1 (למשל אניפרולומב).
מהם השלבים הבאים?
השלבים הבאים כוללים ניתוח תפקידים של איתות ועיכוב אינטרפרון מסוג I, לא רק על ביטוי, מיקוד ויעילות של תא מלנומה-PD-1, אלא גם בסוגי סרטן נוספים, כמו גם בשושלת תאים חיסונית ולא חיסונית מגוונת בתוך הגידול. מיקרו-סביבה. זיהוי רשתות רגולטוריות נוספות השולטות בביטוי תא הגידול-PD-1 והשפעותיהן על תוצאות אימונותרפיות הן גם מרכיבים מרכזיים במחקר המתמשך שלנו. המטרה הכללית שלנו היא למנף את הממצאים הללו כדי לשפר את התגובות הטיפוליות של נקודת ביקורת חיסונית בחולי סרטן.
מחבר: בנוסף לד"ר. שאטון וברתל, מחברים אחרים של BWH כוללים את ג'וליה הולצגרובר, כריסטינה מרטינס, זסופי קולצ'אר, אלכסנדרה דופליין, אריק רסבאך, לור מיגיירון, פראווין סינג, אדית סטאת'ם ומת'יו ר. רמזי. מחברים נוספים שאינם BWH כוללים את ג'ניפר לנדסברג, קטיה בוניפיס, ז'וליאן סנשל, וולפרם הוצנקר, אמה ברדן ושאנה הו סוי.
מימון: עבודה זו נתמכה על ידי מענק מחקר מהקרן לרפואת עור, פרס מילשטיין למחקר מטעם איגוד העור האמריקאי, קרן לשמירה על מצוינות מחקרית ממכון המחקר Brigham ב-Brigham and Women's Hospital ומענקי NIH/NCI (R01CA190838, R01CA247957 ו-R01CA258637) . תמיכה חלקית ניתנה על ידי מענק פרויקטים התפתחותיים ממכון תאי הגזע של הרווארד, מלגות קלאוס-וולף מהאגודה האוסטרית לדרמטולוגיה ו-וונרולוגיה, מרייטה בלאו-גרנט מהסוכנות לחינוך ובינלאומיות של אוסטריה, מלגת מחקר מהאקדמיה האירופית לדרמטולוגיה ו Venereology, ומלגת ולטר בנימין מקרן המחקר הגרמנית.
