תובנות חדשות לגבי תפקידה של חסינות מולדת בהתחלת הגידול

יחד עם הגנה מפני פתוגנים, המערכת החיסונית המולדת של הגוף עוזרת להגן על יציבות הגנום שלנו בדרכים בלתי צפויות -; דרכים שיש להן השלכות חשובות על התפתחות הסרטן, מגלים חוקרים במרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering (MSK).

בצמד מאמרים אחרונים, מדענים במעבדתו של הביולוג המולקולרי ג'ון פטריני, דוקטורט, הראו כי איתות חיסוני מולד ממלא תפקיד מפתח בשמירה על יציבות הגנום במהלך שכפול ה-DNA. יתר על כן, החוקרים הראו שהפעלה כרונית של מסלולים חיסוניים אלו יכולה לתרום להתפתחות גידולים במודל עכבר של סרטן השד.

לא רק שהממצאים מוסיפים תובנות חיוניות להבנתנו את הביולוגיה האנושית הבסיסית, אומר ד"ר פטריני, הם גם עשויים לשפוך אור חדש על התחלת הגידול ולהציג הזדמנויות פוטנציאליות לטיפולים חדשים.

"אורגניזמים חיים פיתחו מסלולים מורכבים כדי לחוש, לאותת ולתקן DNA פגום", הוא אומר. "כאן אנחנו לומדים דברים חדשים על תפקידה של מערכת החיסון המולדת בתגובה לנזק הזה -; גם בהקשר של סרטן וגם בבריאות האדם באופן כללי יותר".

כיצד הפעלה כרונית של מערכת החיסון המולדת יכולה להוביל לסרטן

המאמר החדש ביותר, בראשות הסופר הראשון Hexiao Wang, PhD, פוסט דוקטורט במעבדת Petrini, ופורסם ב- גנים ופיתוחחושף קשר בין איתות חיסוני מולד להתפתחות גידול ברקמת השד. וכן, אומר ד"ר פטריני, הנתונים מצביעים על כך שכאשר מתעוררת חוסר יציבות בגנום, הפעלה כרונית של מערכת החיסון המולדת יכולה להגביר מאוד את הסיכוי לחלות בסרטן.

המחקר התמקד בקומפלקס חלבוני בשם Mre11 קומפלקס, אשר ממלא תפקיד מרכזי בשמירה על יציבות הגנום על ידי חישה ותיקון שבירות כפולות ב-DNA.

כדי ללמוד כיצד בעיות ב-Mre11 יכולות להוביל לסרטן, הצוות עשה מניפולציות של עותקים של החלבון באורגנואידים של רקמת החלב (איברי מודל מיניאטוריים שגודלו במעבדה) ואז השתיל אותם בחיות מעבדה.

כאשר הופעלו אונקוגנים (גנים הידועים כמניעים סרטן) בעכברים אלו, גידולים הופיעו בכ-40% מהמקרים, לעומת כ-5% אצל עמיתיהם הרגילים. והגידולים בעכברים עם Mre11 אורגנואידים מוטנטיים היו מאוד אגרסיביים.

המחקר הראה עוד שהמוטנטי Mre11 הוביל להפעלה גבוהה יותר של גנים מעוררי אינטרפרון (ISG). אינטרפרונים הם מולקולות איתות המשתחררות על ידי תאים בתגובה לזיהומים ויראליים, תגובות חיסוניות וגורמי לחץ תאיים אחרים.

הם גם מצאו כי האריזה המבוקרת באופן הדוק של DNA הייתה נגישה בצורה לא נכונה באורגנואידים אלה -; מה שהופך את הסיכוי שגנים יבואו לידי ביטוי, כאשר אחרת הם לא יהיו נגישים לתעתוק.

"למעשה ראינו הבדלים בביטוי של יותר מ-5,600 גנים בין שתי הקבוצות השונות של עכברים", אומר ד"ר פטריני.

ולמרבה הפלא, ההשפעות העמוקות הללו היו תלויות בחיישן חיסוני בשם IFI205.

כאשר האורגנואידים עברו מניפולציות נוספות כך שיחסר להם IFI205, אריזת ה-DNA חזרה כמעט לנורמה, והעכברים פיתחו סרטן בקצב זהה למעשה כמו עכברים רגילים.

"אז מה שלמדנו הוא שבעיות עם Mre11 -; שיכולות לעבור בתורשה או להתפתח במהלך החיים כמו מוטציות אחרות -; יכולות ליצור סביבה שבה יש סיכוי גבוה יותר שהפעלה של אונקוגן תוביל לסרטן", אומר ד"ר פטריני. "ושהסיכה האמיתית של המפל הזה הוא החיישן החיסוני המולד הזה, IFI205, שמזהה שיש בעיה ומתחיל לשלוח אותות אזעקה. במילים אחרות, כשמתרחשות בעיות עם Mre11, הפעלה כרונית של האיתות החיסוני המולד הזה יכולה להיות משמעותית לתרום להתפתחות סרטן".

הבנות חדשות יכולות לסלול את הדרך לטיפולים עתידיים

העבודה מתבססת על מחקר קודם, בראשות כריסטופר ורדלאו, דוקטורט, מדען בכיר לשעבר במעבדת פטריני, שהופיע ב- תקשורת טבע.

מחקר זה התמקד בתפקידו של קומפלקס Mre11 בשמירה על שלמות גנומית. הוא מצא שכאשר קומפלקס Mre11 אינו פעיל או חסר, הוא גורם להצטברות של DNA בציטופלזמה של תאים ולהפעלה של איתות חיסוני מולד. מחקר זה בחן בעיקר את המעורבות של ISG15, חלבון המיוצר על ידי גן מגרה אינטרפרון, בהגנה מפני מתח שכפול וקידום יציבות גנומית.

"יחד, מחקרים אלה שופכים אור חדש על האופן שבו קומפלקס Mre11 פועל כדי להגן על הגנום כאשר תאים משתכפלים, וכיצד, כאשר הוא אינו פועל כראוי, הוא יכול להפעיל את המערכת החיסונית המולדת בדרכים שיכולות לקדם סרטן", אומר ד"ר פטריני. .

על ידי שפיכת אור על יחסי הגומלין בין המערכות והתהליכים המורכבים הללו, החוקרים מקווים לזהות אסטרטגיות חדשות למניעה או טיפול בסרטן, הוא מוסיף, כמו מציאת דרכים לקצר את הנגישות המוגברת של DNA כאשר Mre11 אינו פועל כראוי.

מחברים נוספים, מימון וגילויים

מחברים נוספים של ה גנים ופיתוח המחקר כולל את קלאודיה קנאסטו-צ'יבוק, ג'ון היון קים, מרסל הוהל, כריסטינה לסלי וחורחה רייס-פילו, כולם מ-MSK.

המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (GM59413, R35GM136278, P30CA008748) ו-MSK Center for Experimental Immuno-Oncology Scholars Program.