Search
פלטפורמת אבחון שתן ניתנת לשאיפה לזיהוי מוקדם של סרטן ריאות

תובנות חדשות לגבי סרטן כבד נדיר עם תחילת ניסוי קליני לטיפול

כמו מחלות נדירות רבות, קרצינומה כבדית פיברולמלרית (FLC) גורמת להתקפה אכזרית נגד מעטים חסרי מזל – במקרה זה, ילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים. מכיוון שהסימפטומים שלו יכולים להשתנות מאדם לאדם, לעתים קרובות הוא מתגעגע או מאובחן בטעות עד שהוא שלח גרורות והופך קטלני. יתר על כן, טיפולים תרופתיים לסרטן כבד נפוצים אינם רק חסרי תועלת עבור חולי FLC אלא למעשה מזיקים.

אבל תובנות חדשות לגבי המחלה, יחד עם ניסוי קליני שהושק זה עתה של טיפול תרופתי מבטיח, עשויות לשפר משמעותית את התוצאות הבריאותיות. חוקרים במעבדה לביופיזיקה סלולרית של אוניברסיטת רוקפלר, בראשות סנפורד מ. סיימון, גילו של-FLC יש "חתימה" תעתיקית מובהקת – קבוצה של גנים מופעלים – שהופכת אותו לייחודי בקרב סוגי סרטן הכבד.

זיהוי השינויים המולקולריים המאפיינים את FLC הוא צעד חשוב להבנת האופן שבו הוא מתעורר ומתפתח, מה שעשוי לחשוף מטרות טיפוליות פוטנציאליות. באופן אידיאלי, הממצאים שלנו ישכללו את גילוי המחלה, ישנו את מהלך הטיפול ויגדילו את שיעורי ההישרדות של החולים".

דיוויד רקונה, חוקר בכיר, מחבר ראשון

הממצאים, שפורסמו ב תקשורת טבעבא כאשר המעבדה של סיימון מתחילה ניסוי קליני המשלב שתי תרופות לטיפול אחד שתוצאות ראשוניות מצביעות על יעילות גבוהה נגד FLC.

עשור של תובנות

בשנת 2014, הצוות של סיימון בראשות חלקו של בתו, המתבגרת דאז, אלנה, שאובחנה עם FLC כמה שנים לפני כן, גילה שהמחלה נגרמת על ידי היתוך של שני גנים, DNAJB1 ו PRKACAהנגרמת על ידי מחיקה קטנה בכרומוזום 19.

המעבדה קבעה לאחרונה שמה שחשוב הוא לא היווצרות ההיתוך, אלא שהיווצרות גורמת לעלייה בכמות ה-PRKACA-התת-יחידה הקטלטית של חלבון קינאז A-שנעשית. זה המקור האמיתי של המחלה. לתאי גידול FLC יש בעצם חוסר איזון מולקולרי: יותר מדי חלבוני PKA קטליטיים ולא מספיק מאלה המעכבים שבדרך כלל דוחפים את החלבון ונועלים אותו במקומו. PKA משופע ובלתי מוגבל, חופשי להמיט הרס בתא.

עבור המחקר הנוכחי, החוקרים רצו לדעת אם יש מסלול נפוץ למחלה בעקבות התפרצות של חלבוני PKA. חלק מגידולי הכבד מסווגים כ"דמויי FLC" אך חסרים את חלבון ההיתוך. האם הם באמת FLC? ומכיוון ש-FLC אטום לטיפולים המעכבים סרטן כבד אחרים, מה מבדיל אותו משאר הגידולים הממאירים הללו?

החתימה

כדי לגלות זאת, החוקרים ביצעו ניתוח מסיבי של נתוני ריצוף מולטיומיקים מ-1,412 גידולים שנגרמו על ידי מגוון סוגי סרטן הכבד. זה היה הניתוח הגדול ביותר עד כה, עם 220 דגימות מגידולי FLC – פי שישה יותר ממה שנכללו בכל מחקר קודם.

בדרך זו, הצוות קבע את החתימה הטרנסקריפטומית של כל גידול, וחשף אילו חוסר ויסות ייחודי לסוגי גידול ספציפיים ואילו משותפים לכולם. אנליזה של תא בודד עם רזולוציה מרחבית עזרה להם לזהות כיצד כל סוג תא בגידול תורם לתעתיק הכולל.

התוצאה: FLC התגלה כחריג מובהק. "זיהינו 301 גנים שבאו לידי ביטוי באופן שונה ב-FLC מאשר בגידולים אחרים, מה שבאמת מדגיש עד כמה זה ייחודי בין סוגי סרטן הכבד", אומר רקונה. "יתרה מכך, 35 מהם באו לידי ביטוי גבוה רק ב-FLC. ניתן היה לבדוק את הגנים הללו עבור יישומי אבחון במרפאה."

הם גם מצאו שכל שינוי ב-DNA שהגדיל את כמות תת-היחידה הקטליטית ביחס לתת-היחידה הרגולטורית שלו הביא את אותם השינויים ב-transcriptome. לחלק מהמטופלים, למשל, היה היתוך ל-PRKACA בתאי הצינור של הכבד, מה שיצר כולנגיוקרצינומה, או בתאי הצינור של הלבלב, ויצר ניאופלסמות אונקוליטיות של הלבלב התוך-תכליתי (IOPNs). למרות שאלו היו מיזוגים שונים ל-PRKACA וזוהו בתאים אחרים מלבד הפטוציטים, שבהם נמצא FLC, הם יצרו את אותם שינויים בתעתיק. וחלק מהמטופלים היו חסרים רק את תת-היחידה הרגולטורית אבל עדיין היו אותם שינויים.

לאחרונה, מעבדת סיימון גם הדגימה שמחלות אלו הגיבו לטיפולים באותו אופן שבו מגיבה FLC.

"לפיכך, אנו מציעים שאולי יש להגדיר את הסרטן לא לפי שינוי ה-DNA שלו אלא לפי השינוי שהוא מייצר במאזן נטו של פעילות החלבון בתא", אומר סיימון, פרופסור גינטר בלובל ברוקפלר.

הם גם השוו את תעתיקי הגידול מול אלו של דגימות רקמה רגילות שנלקחו משולי הגידולים שנמצאו בחולי FLC. באופן מפתיע, לאחד מהם היה חתימת FLC. לאחר בדיקה מחודשת יותר של הרקמה, הם הבחינו בטווחי סיביים האופייניים למחלה ובתאים בעלי תעתיק ההיתוך של DNAJB1::PRKACA. הסרת הגידול לא לכדה את כל תאי ה-FLC. פצצות זמן נסתרות כאלה עלולות לגרום לצמיחת סרטן חדשה.

"ממצא זה באמת מדגים את החשיבות של בדיקה מלאה של שולי הגידול", אומר סיימון.

ניסוי קליני מבטיח

עם התובנות הללו ביד, החוקרים החלו זה עתה בניסוי קליני לבדיקת הזיווג של שתי תרופות אנטי-סרטניות, DT2216 ו-irinotecan, שמחקר מוקדם יותר של המעבדה, שפורסם ב-2022, הראה כי הן יעילות נגד FLC בשימוש בשילוב. זה נתמך על ידי קבוצת הילדים האונקולוגית ורשת הניסויים הקליניים בשלב מוקדם בילדים של ה-NIH.

במקביל, מעבדת סיימון מפתחת גם טיפולים אלטרנטיביים, מאמץ שנתמך על ידי Cancer Grand Challenge, יוזמה תחרותית מאוד של מחקר הסרטן (בריטניה) והמכון הלאומי לסרטן (ארה"ב) שמציעה מענקים של 25 מיליון דולר במשך חמש שנים לקונסורציומים של חוקרים שפועלים למען מטרות דומות. המעבדה של סיימון היא חלק מצוות KOODAC, שבה מעבדות שונות מנסות לפרק אונקופרוטאין – במקרה של סיימון, התמזגות עם PRKACA-כדי למנוע או להרוג גידולים. סיימון שואף להציג את ממצאיהם במפגש השנתי של האגודה האמריקאית לחקר הסרטן בסוף אפריל.

"לפני עשר שנים, הייתה תקוותנו שבהתמקדות באפיון מקיף של מחלה בודדת, אם כי נדירה, נוכל להתקדם במהירות בפיתוח הן אבחון והן בטיפולים אשר לא רק יקדמו את טיפול FLC אלא יספקו מפת דרכים למחלות אחרות", הוא אומר. "הממצאים האחרונים מהקבוצה שלנו מאששים את התקווה ומציעים את ההבטחה שניתן לתרגם את התובנות הללו לא רק לסוגי סרטן אחרים – כגון סרקומה של יואינג, רבדומיוסרקומה ונוירובלסטומה – אלא גם למחלות שבהן עלינו לחסל חלבון שהוא לא מתפקד כראוי".

דילוג לתוכן