המעבדה של ד"ר תומס א. קופר, פרופסור לפתולוגיה ואימונולוגיה, לביולוגיה מולקולרית ותאית ולפיזיולוגיה מולקולרית וביופיזיקה במכללת ביילור לרפואה, שיפרה זה מכבר את ההבנה שלנו לגבי DM1. במחקר הנוכחי שפורסם ב גנטיקה מולקולרית אנושיתקופר ועמיתיו בדקו אסטרטגיה לשיפור מומי לב הקשורים למחלה וחשפו תובנה חדשה ובלתי צפויה לגבי המצב.
בעיות לב משפיעות על 50% מחולי DM1 והן הגורם השני לתמותה אצל אנשים שנפגעו, לאחר אי ספיקה נשימתית הנובעת מבוזבזות שרירי השלד.
"DM1 משפיע על היבטים שונים של תפקוד הלב, אך כרוך בעיקר בעיכובים בהולכה והפרעות קצב, בעיות במערכת החשמלית של הלב", אמר קופר, שהוא גם פרופסור ס. דונלד גרינברג ור. קלרנס ואיירין ה. פולברייט. חבר במרכז הסרטן המקיף Dan L Duncan ב-Baylor. "המעבדה שלנו פיתחה מודל עכבר שמשכפל רבים מהמאפיינים הלבביים שנצפו במחלה האנושית. במודל זה בדקנו גישה להיפוך בעיות הלב של המצב".
אפקט הדומינו הנרחב של מוטציה אחת
DM1 נגרמת על ידי מוטציה ב- DMPK גן שמאריך אותו על ידי הוספת חזרות נוספות של שלוש אבני בניין (CTG). בעוד שהאוכלוסייה הלא מושפעת נושאת 5 עד 37 חזרות, לאנשים עם המצב יש 50 עד 3000 חזרות CTG.
נושא זה עבר מוטציה DMPK לגן יש אפקט דומינו שמשנה את האופן שבו מאות גנים אחרים מתבטאים בדרך כלל במהלך ההתפתחות. SCN5A בלב נמצא אחד מהגנים האלה. לב העובר מבטא בעיקר צורה עוברית של חלבון SCN5A. ככל שהפרט מתפתח, הלב מייצר פחות מהצורה העוברית והצורה הבוגרת של החלבון הופכת לשולטת.
ב-DM1, המעבר בין העובר למבוגר של SCN5A משתנה – חלבון SCN5A העובר מוגבר באופן משמעותי בלב DM1 הבוגר. הפעילות החשמלית האיטית יותר הקשורה לצורת SCN5A עוברית רלוונטית ל-DM1, כפי שאנו ואחרים הראינו. המחקרים הראו כי רמות מוגברות של SCN5A העובר הובילו לליקויים בהולכה לבבית התואמים את DM1. SCN5A הוא המועמד העיקרי להפרעות קצב במצב זה."
ד"ר לריסה ניטשקה, מחברת ראשונה, עמיתת פוסט-דוקטורט במעבדת קופר
המטרה במחקר זה הייתה לקבוע האם הפחתת הביטוי של חלבון SCN5A עוברי בלב הבוגר במודל עכבר של DM1 תהפוך הפרעות קצב.
"השתמשנו ב-CRISPR/Cas9, טכניקת מעבדה שאפשרה לנו למחוק את הגן של הצורה העוברית של Scn5a מהגנום של העכבר. העכברים שהתקבלו ביטאו באופן בלעדי את המבוגר Scn5a טוֹפֶס. "להפתעתנו, עכברים חסרי הצורה העוברית של Scn5a לא שיפר את עיכובי ההולכה ואת הליקויים המבניים והתפקודיים של הלב, מה שמעיד על כך שאסטרטגיה זו אינה מספיקה לתיקון מומי הלב הנגרמים על ידי הביטוי של החזרות הנוספות של CUG", אמר קופר.
"סיקרנו אותנו מהממצא הבלתי צפוי הזה, אז המשכנו לחקור וגילינו שגם בעכברים וגם בחולים עם DM1, הרמות של SCN5A למבוגרים היו בערך מחצית ממה שקיים אצל אנשים ללא המחלה", אמר Nitschke. "חולים לא רק מבטאים רמות גבוהות יותר של צורת העובר ביחס לצורה הבוגרת הרגילה, אלא גם רמות הצורה הבוגר שלהם הן מחצית מאלו של אדם ללא המצב."
"הממצאים שלנו סיפקו הבנה מעמיקה יותר של DM1. הם מראים שתיקון הביטוי המוגבר של Scn5a עוברי אינו מספיק כדי לשפר שינויים בלב DM1 ומציעים שהפחתת רמות SCN5A למבוגרים ואולי חלבונים אחרים עשויים לתרום למומים הלבביים. ב-DM1," אמר קופר.
החוקרים בודקים כעת האם הגדלת SCN5A במודל הלב תפחית את בעיות הלב של המצב.
Rong-Chi Hu ואנדרו נ. מילר, גם הם ב-Baylor, תרמו לעבודה זו.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקי המוסדות הלאומיים לבריאות (R01HL147020, R01AR082852, F32AR083267, P30CA125123, S10OD032380, UM1HG006348 ו-R01DK114356) וממלגה של Dystrophy.
