דלקת היא חלק מכריע במנגנון ההגנה של הגוף, והיא ממלאת תפקיד מפתח במלחמה בזיהומים ובתיקון נזקים לרקמות. בזופילים, סוג של תאים חיסוניים המהווים פחות מ-1% מתאי הדם הלבנים, הופיעו לאחרונה כשחקנים קריטיים בהפעלת תגובות אלרגיות על ידי שחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים כמו IL-4. למרות התפקיד המבוסס של בזופילים בדלקת, המנגנונים המולקולריים השולטים בייצור הציטוקינים שלהם נותרו לא ברורים.
כדי להתמודד עם הפער הזה, קבוצת חוקרים מהמכון למדע בטוקיו, בראשות פרופסור קנסוקה מיאקה, ערכה מחקר לחקור את תפקידו של טריסטטרפרולין (TTP), חלבון קושר RNA, בוויסות תגובות דלקתיות בבזופילים. פורסם ב אלרגולוגיה בינלאומית ב-15 בנובמבר 2024, המחקר מגלה ש-TTP מקדם את הפירוק של mRNA המקודדים לציטוקינים דלקתיים ולכימוקינים, ובכך שולט בתגובות דלקתיות של בזופילים. בעוד שתפקידו של TTP בתאי חיסון אחרים נחקר, תפקידו הספציפי בבזופילים לא נחקר במלואו, מה שהופך את החקירה הזו למכרעת עבור ההשלכות הטיפוליות הפוטנציאליות שלה למצבים אלרגיים ודלקתיים.
במחקר זה, השתמשנו בעכברים מסוג פרא ו-TTP-knockout כדי לחקור את התפקיד של TTP בבזופילים. בזופילים מכל זן עוררו עם אנטיגן בשילוב עם IgE, IL-33 או ליפופוליסכריד (LPS). מדדנו ביטוי גנים, יציבות mRNA ורמות חלבון דלקתיות. כדי לנתח תהליכים אלה בקנה מידה רחב של תעתיקים, השתמשנו בריצוף RNA (RNA-seq) להערכת ביטוי גנים גלובלי ו-SLAM-seq לבחינת יציבות mRNA. יתרה מזאת, כדי לקבל תובנות מעמיקות יותר לגבי תפקידי TTP in vivo, הקמנו עכברי TTP-נוקאאוט ספציפיים לבזופיל והערכנו את חומרת הדלקת האלרגית באמצעות מודל אטופיק דרמטיטיס המושרה על ידי אוקסאזולון.
פרופסור קנסוקה מיאקה, המכון למדע טוקיו
המחקר גילה ש-TTP ממלא תפקיד מרכזי בוויסות הייצור של מתווכים דלקתיים בבזופילים. לאחר גירוי, ביטוי TTP היה מווסת באופן משמעותי בבזופילים עם אנטיגן/IgE, IL-33 ו-LPS. בבזופילים חסרי TTP, היציבות של mRNA המקודדים מולקולות דלקתיות מפתח, כולל Il4, Il13, ארג, Ccl3, Cxcl2ו Ptgs2היה ממושך, מה שהוביל לייצור מוגזם של ציטוקינים וכימוקינים. כדי להעריך עוד יותר את התפקיד של TTP ב-basophils in vivo, החוקרים השתמשו בעכברים עם חסרי TTP ספציפיים לבזופיל (עכברים מהונדסים גנטית חסרי TTP אך ורק בבזופילים). במודל של אלרגיה לעור, עכברים אלה הפגינו דלקת אלרגית מחמירה, המאופיינת בהגברת עיבוי האוזניים עם קשקשים והקשחת עור בולטים יותר.
Miyake קובע, "על ידי קידום הפירוק של mRNA למולקולות דלקתיות, TTP מונע ייצור יתר שלהן. בהיעדר TTP, mRNA נשאר יציב לתקופה ארוכה יותר, מה שמוביל לייצור מוגזם של ציטוקינים ולהחרפת תגובות אלרגיות". מחקר זה מדגיש את TTP כמווסת מפתח של תגובות דלקתיות בבזופילים ומציע כי מיקוד ל-TTP או המסלולים שלו יכול להוביל לאסטרטגיות חדשות לטיפול במחלות אלרגיות כמו אסטמה ואטופיק דרמטיטיס.
לסיכום, מחקר זה מספק תובנות קריטיות לגבי האופן שבו TTP מווסת דלקת אלרגית. ממצאים אלו יכולים לסלול את הדרך לפיתוח טיפולים ממוקדים למצבים אלרגיים, שיציעו טיפולים מדויקים יותר ושיפור תוצאות המטופלים.
