במשך שנים, חוקרי ETH חוקרים קומפלקס מולקולרי הממלא תפקיד מפתח בסינתזת חלבון. כעת הם גילו שהמתחם הזה תורם גם תפקיד מכריע בהבטחת ה-DNA שלנו מעובד ו"ארוז".
למפעלי החלבונים בתאים שלנו – מה שנקרא ריבוזומים – יש משימה מרכזית: במהלך תהליך המכונה תרגום, חומצות אמינו מקושרות זו לזו על פי RNA שליח, ויוצרות שרשרת פפטידים הולכת וגדלה שמתקפלת מאוחר יותר לחלבון מתפקד.
עם זאת, לפני שחלבון חדש שמתעורר יכול אפילו להתחיל להתקפל, יש לעבד אותו ולהעביר אותו למיקום הנכון בתוך התא. ברגע שהוא יוצא מהריבוזום, אנזימים יכולים להסיר את חומצת האמינו הראשונית שלו, לחבר קבוצות כימיות קטנות או לקבוע לאילו תאים תאיים יש לשלוח את החלבון. פעילויות אלו כבר מתרחשות במהלך התרגום והן חיוניות לתפקוד נכון של רוב החלבונים. וזה דורש רכז.
מה זה NAC ולמה זה חשוב?
מתאם זה הוא קומפלקס חלבון הידוע למומחים בתור הקומפלקס המתהווה לפוליפפטיד (NAC). ללא NAC, שינויים מוקדמים אלה הופכים ללא יעילים או שגויים.
מאז גילויו לפני כ-30 שנה התפקידים של NAC נותרו לא ברורים. עם זאת, עבודה אחרונה מהמעבדה של הביולוג של ETH ננאד באן מראה כיצד NAC מווסת את הבשלת החלבון על ידי גיוס אנזימים ספציפיים בדיוק מתי ואיפה הם נחוצים.
NAC יושב בדיוק בנקודה שבה שרשראות פוליפפטידים שסונתזו לאחרונה יוצאות מהריבוזום, מה שהופך אותו לממוקם באופן אידיאלי כדי לתאם את שלבי העיבוד המוקדמים ביותר.
NAC מורכב משני חלבונים היוצרים ליבה מרכזית בצורת כדור עם ארבע שלוחות גמישות במיוחד, המעניקות לו מראה דמוי תמנון ברמה המולקולרית. אחת מהזרועות הללו מעגנת את NAC לריבוזום. שלושת האחרים יכולים לקשור מגוון רחב של אנזימים וגורמים מולקולריים אחרים המעורבים בייצור חלבון, כולל מולקולה המכוונת חלבונים במיוחד להחדרה לממברנות.
לכידת האנזימים הנכונים ברגע הנכון
אבל זה לא כל מה ש-NAC יכולה לעשות. במחקר החדש שלהם, שפורסם זה עתה ב-Science Advances, באן ועמיתיו מאוניברסיטאות קונסטנץ, גרמניה ו-Caltech חושפים פונקציה שלא הייתה ידועה בעבר: כיצד NAC מבטיח את השינוי הכימי הנכון של ההיסטונים H4 ו-H2A בזמן שהם עדיין מסונתזים.
היסטונים הם חלבונים קטנים ושופעים שיש לייצר במהירות כאשר התאים מתכוננים לחלוקה. שמונה היסטונים מתאספים למה שנקרא נוקלאוזומים, שסביבם דנ"א נעטף ובכך נדחס. שינוי כימי של חלבונים אלה בזמן שהם עוברים סינתזה חיוני לתפקוד תקין של הכרומוזומים, ושגיאות יכולות לתרום למחלות כמו סרטן.
במחקר שלהם, החוקרים מראים כי NAC מביא שני אנזימים לריבוזום כדי להסיר תחילה את חומצת האמינו הראשונה מחלבון ההיסטון ולאחר מכן לשנות את הקצה החדש שנחשף עם קבוצה כימית אצטיל. מכיוון שהיסטונים מורכבים מהר מאוד, שני שלבי העיבוד הללו חייבים להתרחש ברצף הנכון וכמעט באופן מיידי.
"עבור היסטונים, חלון הזמן לשינויים צר להפליא מכיוון ששרשרות החלבון שלהם קצרות מאוד", מסביר הסופר הראשון דניס יודין, דוקטורנט במעבדה של ננאד באן. "NAC מבטיח שהאנזים הנכון נמצא במקום הנכון בדיוק בזמן הנכון".
תובנות מבניות פותחות אפשרויות לטיפולים
מחקרים אחרים מראים כי האנזים שמשנה חלבוני היסטון עם קבוצת אצטיל, NatD, מיוצר לעתים קרובות מדי בסוגים מסוימים של סרטן, משנה את ויסות הגנים ומקדם את צמיחת הגידול. השליטה של NAC על הגישה של האנזים NatD לריבוזום יכולה אפוא לספק תובנות חדשות לגבי ביולוגיה של הגידול.
מידע מבני מפורט על NAC והאנזימים שהוא מגייס, כולל איך NatD נקשר לאחת מהזרועות הגמישות של NAC, יכול לפתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות. אלה כוללים תרופות החוסמות את משטח האינטראקציה של NatD או מונעות את גיוסו לתרגום ריבוזומים. מחלות אחרות הנובעות מעיבוד לקוי במהלך תרגום מתמשך יכולות אף הן להפיק תועלת מהממצאים הללו.
שינוי מהותי בהבנה של ביוסינתזה של חלבון
הממצאים החדשים משנים את השקפתנו על סינתזת חלבון. הם מראים עד כמה מתואמים ודינמיים התהליכים בריבוזום, וכיצד קומפלקס קטן ביציאה מהמנהרה קובע את הקצב לייצור חלק גדול של חלבון בתאים שלנו".
ננאד באן, המחלקה לביולוגיה, המכון לביולוגיה מולקולרית וביופיזיקה, ETH ציריך
התובנות אומרות גם שמאמצים עתידיים להשיג הבנה מעמיקה יותר של היווצרות חלבון חייבים בהכרח לקחת בחשבון את התפקוד של NAC. "הם גם מצביעים על תחום מחקר גדול יותר שמתעורר במעבדה שלי: השאלה כיצד NAC משלבת מיקוד קו-טרנסלציוני, שינוי אנזימטי, קיפול חלבון והרכבה למערכת מתואמת".
במובן זה, NAC מתנהג פחות כמו פיגום פסיבי ויותר כמו שומר סף מולקולרי. "על ידי פתיחה או סגירה סלקטיבית של גישה לריבוזום, בהתאם לסוג החלבון המסונתז, NAC פועל כמו סדרן מדויק להפליא שלמרות זאת מציית במלואו לעקרונות התרמודינמיקה", אומר הפרופסור של ETH.
