על ידי פענוח המבנה והתפקוד המורכבים של מחסום הדם-מוח, חוקרים סוללים את הדרך לטיפולים חדשים שיכולים לפרוץ בבטחה את ההגנה הקשה ביותר של המוח.
פריימר: מחסום הדם-מוח. קרדיט תמונה: Love Employee / Shutterstock
במאמר ראשוני שפורסם לאחרונה בכתב העת ביולוגיה נוכחיתהחוקרים הבהירו את המבנה והתפקוד של מחסום הדם-מוח (BBB). הוא מדגיש את BBB כממשק מורכב ודינמי המפריד בין מערכת העצבים המרכזית (CNS) למחזור הדם הסומטי הכללי.
הפריימר גם קובע כיצד תפקוד לקוי של BBB הוא תכונה מרכזית במחלות נוירולוגיות כגון שבץ ומחלת אלצהיימר. הוא מדגיש מנגנונים נוספים של התפשרות מחסום בהזדקנות ומחלת כלי דם קטנים במוח, והתקדמות עתידית שעשויה להתגבר על המגבלות הנוכחיות של התערבויות נוירולוגיות שנפגעו על ידי סלקטיביות BBB.
רֶקַע
למרות היותו מרכז הפיקוד של הגוף, המוח הוא איבר עדין להפליא. בעוד שהגולגולת מספקת הגנה פיזית מפני טראומה חיצונית, איומים פנימיים מרעלנים הנישאים בדם, פתוגנים ותאי חיסון מופעלים דורשים גישה הגנתית אחרת, מחסום הדם-מוח (BBB).
התגלה לראשונה בסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20, ה-BBB נתפס באופן מקובל כקיר אטום כמעט לחלוטין. עם זאת, עבודה חלוצית של לינה שטרן וריימונד גוטייה ערערה תפיסה זו, והדגימה שניתן לחצות את ה-BBB על ידי חומרים מסוימים וקושרת את ההשפעות הקוגניטיביות של החומר ליכולתו לחדור ל-BBB.
ממצאים אלה העבירו את תפיסת העולם המדעית מראיית BBB כקיר לראייתו כמסנן סלקטיבי להפליא (כיום מושג רפואי מבוסס). מחקרים השוואתיים מוקדמים הראו מאז שמבנים דמויי BBB התפתחו באופן עצמאי במספר שושלות של בעלי חיים, ממחסומים מבוססי גליה בכרישים למחסומים נטולי פריציטים במפרסים, המדגישים מגוון אבולוציוני.
מאמר היסוד הנוכחי מתייחס לפערי הידע הללו על ידי הבהרת היתרונות המבניים והתפקודיים של BBB.
מבנה המחסום
עשרות שנים של מחקר על מודלים של מכרסמים, בעלי חוליות אחרים ובני אדם גילו כי היונקים BBB היא מערכת מורכבת, רב-שכבתית, הנקראת לעתים קרובות יחידת נוירוגליוסקולרית, הכוללת תאי אנדותל, פריציטים, קרומי בסיס ואסטרוציטים הפועלים יחד.
היחידה מורכבת משלושה סוגים עיקריים של תאים הנבדלים זה מזה באופן דרסטי במבנה ובתפקוד שלהם:
תאי אנדותל, אשר 'נרכסים' יחד על ידי חלבונים כמו קלאודין-5 ואוקלודין, ובכך יוצרים רירית מגן לאורך הדפנות הפנימיות של נימי הדם של המוח. החלבונים הללו נצפו כיוצרים צמתים הדוקים המגבילים באופן דרסטי את הדיפוזיה הפרא-תאית (דליפה של חומרים בין תאים). glycocalyx אנדותל לומינלי, רשת עשירה בפרוטאוגליקנים, תורמת להדרה סלקטיבית של מטען ומהווה פציעה מוקדמת של מתח BBB, המבשרת חדירת לויקוציטים.
תאים פריציטים, הידועים כתמיכה בתפקוד תאי האנדותל על ידי עטיפה סביב כלי הדם ועיגון גופני באמצעות פלישות עמוקות של "יתד ושקע". עוד מתגלה כי פריציטים מתפקדים באופן עצמאי כמווסתים קריטיים של יציבות ושלמות המחסומים.
אסטרוציטים הם סוג עיקרי של תאי גליה (תמיכה) במוח. הדמיה ברזולוציה גבוהה של אסטרוציטים הבחינה כי לתאים אלו יש תהליכים (הנקראים "קצה רגליים") אשר מציפים את כלי הדם של המוח. כפות הרגליים עשירות באקוופורין-4, תעלת מים הממלאת תפקיד מרכזי בוויסות הומאוסטזיס מים וניקוי נוזלים למניעת בצקת (נפיחות מוחית), ובשמירה על שיפוע יונים באמצעות חילופי Na⁺/K⁺ מתואם.
יוצא מן הכלל חשוב הוא האיברים ההיקפים-חדריים, שבהם כלי דם מחודרים מאפשרים חילופין חופשיים יותר, החוסמים על ידי מחסומי גליה-אימוניות עמוקים יותר כדי לשמור על תקשורת CNS מבוקרת.
תפקידו של המחסום
אוסף ראיות משמעותי גילה שארכיטקטורת BBB יוצרת מחסום חזק לכניסה של אלמנטים מזיקים, תוך שהיא מאפשרת כניסה ויציאה של חומרים מזינים חיוניים (הנדרשים על ידי המוח) ומוצרי פסולת (או מולקולות איתות), בהתאמה. תחבורה סלקטיבית תוארה אפוא כפונקציה העיקרית של ה-BBB, כאשר טרנסציטוזיס מתווכת שלפוחית מודחקת באופן ניכר בהשוואה לאנדותל היקפי.
חקירות מכאניסטיות הוכיחו שהתחבורה דרך ה-BBB מתקבלת דרך מספר מסלולים:
דיפוזיה פסיבית של גזים קטנים וליפופיליים (מסיסי שומן) כמו חמצן (O₂) ופחמן דו חמצני (CO₂) ידועה כמתרחשת בקלות על פני ממברנות תאי האנדותל.
מחקר זיהה "משפחת נושאי מומסים" המקלה על הובלה והוכח כמספק ערוצי הובלה של BBB ייעודיים לחומרי הזנה חיוניים. זה כולל את טרנספורטר הגלוקוז 1 (GLUT1), המקדם את הספיגה של למעלה מ-100 גרם גלוקוז (יומי) כדי לתמוך בצרכים המטבוליים של המוח. אחר, MFSD2A, מוביל חומצה דוקוסהקסאנואית (DHA), חומצת שומן אומגה 3 קריטית עבור ממברנות עצביות. נשאים אחרים, כגון OATP/SLCO1A2, מעבירים תרופות נבחרות ופפטידים אנדוגניים על פני BBB.
הובלה פעילה של מולקולות גדולות, כגון אינסולין או ליפופרוטאינים, נצפה משתמשת בטרנסציטוזיס בתיווך קולטן. באופן ספציפי, מולקולות אלו נקשרות לקולטנים ספציפיים על פני התא, אשר לאחר מכן מפנימים את המולקולה בשלפוחית ומעבירים אותה על פני התא. דוגמאות כוללות LRP1, אשר מעביר מתחמי ליפופרוטאין ומתווך פינוי עמילואיד-β, וקולטני הורמונים כגון קולטני אינסולין ולפטין.
"שאיבת זרימה" מתייחסת לטרנספורטרים השואבים באופן פעיל (באמצעות אנרגיה סלולרית) חומרים החוצה מהמוח. הנחקר הטוב ביותר הוא P-glycoprotein (P-gp), אשר פועל כ"מקפצה", המשתמש באנרגיה (בצורת ATP) כדי לגרש מגוון רחב של קסנוביוטיקה (חומרים זרים) ופסולת מטבולית.
מסקנות
נייר הפריימר הנוכחי מבהיר את המבנה והתפקוד של ה-BBB, ומדגיש את תפקידו של המסנן הדינמי בתחזוקת הבית ואת המנגנונים שהוא ממנף לשמירה על הומאוסטזיס פיזיולוגי. לרוע המזל, הוא גם חושף מגבלה: היעילות של ה-BBB בחסימת קסנוביוטיקה באמצעות משאבות זרימה כמו P-gp היא סיבה משמעותית לכך שתרופות מבטיחות רבות להפרעות נוירולוגיות אינן מצליחות להגיע למטרות שלהן במוח.
פגיעה ב-BBB מופיעה בשלב מוקדם בהזדקנות ובנשאי APOE ε4 ולעיתים קרובות מתרחשת במקביל למחלת כלי דם קטנים מוחיים, שבה פגיעה כרונית מיקרו-וסקולרית ואובדן פריציטים פוגעים בשלמות המחסום.
מצבי דלקת מערכתיים וזיהומים כגון COVID-19 יכולים להפעיל את האנדותל, להגביר את היווצרות מולקולות ההידבקות ולהגביר את החדירות באופן חולף, מה שתורם לתסמינים קוגניטיביים.
למרבה המעודד, מחקר עתידי מתמקד בפיתוח מודלים של "איבר על שבב" שמקורם במטופל כדי לחקור טוב יותר את ה-BBB האנושי ועיצוב מערכות מסירה מבוססות ננוטכנולוגיה שיכולות לחצות אותו בבטחה ובדייקנות. שליטה במחסום זה היא המפתח לטיפול במחלות המאתגרות ביותר של המוח.
