מוטציות KRAS הן מהשינויים הגנטיים השכיחים ביותר בסרטן ונחשבים לקשים במיוחד לטיפול בהם. בסרטן המעי הגס, הגורם השני השכיח ביותר למוות בסרטן, מוטציות כאלה מגבילות קשות את האפשרויות הטיפוליות. תוצאות המחקר שהובל על ידי המרכז לחקר סרטן באוניברסיטה הרפואית בוינה, שפורסמו לאחרונה בכתב העת EMBO Molecular Medicine, מעלות כעת אסטרטגיה שקרה בעבר: המצור הממוקד של מסלול האיתות EGFR – אפילו בנוכחות מוטציה של KRAS. זה יכול להפוך את סרטן המעי הגס המוטל על ידי KRAS לטיפול יותר ממה שחשבו בעבר.
התוצאות שלנו מראות כי EGFR, קולטן על פני התא של תאים רבים, ממלאת גם תפקיד פעיל בגידולים המעי הגס המוטוריים של KRAS – ובאופן שונה ממה שחשבו בעבר. ממצא זה סותר את ההנחה הארוכה שלקולטן זה אין רלוונטיות טיפולית בגידולים עם מוטציה של KRAS. "
דנה קראו, מחבר ראשון, המרכז לחקר סרטן באוניברסיטה הרפואית בוינה ומרכז הסרטן המקיף וינה ממדוני וינה ובית החולים האוניברסיטאי וינה
באמצעות מה שמכונה אורגנודים גידולים – מיני גידולים העשויים מתאי סרטן המעי הגס מבודדים ממודלים ספציפיים לעכברים – צוות המחקר הצליח להמחיש כי להסרת EGFR יש השפעה עמוקה על חילוף החומרים של תאי סרטן. התאים עיבדו סוכר וחומצות אמינו בצורה שונה לחלוטין – אינדיקציה לפגיעויות חדשות בגידולים עם קרס. בנוסף, חסימת EGFR הפעילה חתימת גנים ספציפית הקשורה להישרדות ארוכה יותר של חולי סרטן המעי הגס (CRC) עם מוטציות KRAS.
ג'ין יכול למלא תפקיד מפתח
EGFR נחשב בעבר כמטרה טיפולית לא יעילה בגידולים עם קרס. עם זאת, ניתוחים מטבוליים הראו כעת כי חסימת EGFR באורגנואידים במעי הגס מאטה את חילוף החומרים הסוכר (גליקוליזה) וגורמת לתאי הגידול לעבור לגלוטמין במקום זאת – שינוי מהותי במטבוליזם של התא. במקביל, מסלולי איתות צמיחת המפתח נחלשו משמעותית. גם מפתיע היה הפחתה שנצפתה בגודל התא והפעלת חתימות תאי גזע ומסלול האיתות Wnt הידוע כמעורב בהתפתחות CRC – אינדיקציה לכך שתאי הגידול מגיבים למצור EGFR עם תוכנית התפתחותית אלטרנטיבית. הגן SMOC2 התגלה כממלא תפקיד מפתח בתהליכים אלה: הוא אחראי לחיווט מחדש של חילוף החומרים התא והפעלת רשתות איתות חדשות. על ידי ניתוח מערכי נתוני חולים נרחבים, החוקרים הצליחו גם להראות כי חתימת הגנים המזוהה קשורה להישרדות טובה יותר בקרב חולים עם CRC עם KRAS-Mutated.
התרגול הנוכחי נשאל בשאלה
ממצאים אלה מספקים הסבר מכניסטי מדוע EGFR ממלאת גם תפקיד בגידולים המופעלים על ידי KRAS-ומטפלים בספק את התרגול הנוכחי של אי הכללת חולים כאלה מטיפולים ממוקדים EGFR. יחד עם זאת, הם מחזקים את הגישה של פיתוח טיפולים משולבים החוסמים גם את EGFR וגם את KRAs בעתיד. למרות שמחקרים קליניים עדיין ממתינים, הנתונים מראים כי CRC המוטל על ידי KRAS עשוי להיות ניתן לטפל יותר ממה שחשבו בעבר. "מחקר זה מראה עד כמה חשוב להטיל ספק בהנחות באופן ביקורתי – במיוחד במחלות שעבורן ישנם כיום מעט טיפולים יעילים", מדגיש מנהיג המחקר מריה סיביליה, ראש המרכז לחקר סרטן במדוני וינה.
