מחקר שנערך לאחרונה על ידי פרופסור חבר טאקויה יממוטו והחוקר מאי נאקג'ימה-קויאמה חשף כי שמירה על איזון עדין בין אינטרפרון-גמא (IFN-γ) לבין קינאז חוץ-תאי (ERK)/חלבון קינאז חלבון (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK) (MAPK). חיוני לשמירה על אוכלוסיית תאי הגזע במעי במהלך ההזדקנות.
על ידי השוואה בין רקמות מעיים של עכבר צעירות ומיושנות, החוקרים חשפו תובנות קריטיות לגבי יחסי הגומלין בין מסלולי איתות אלה בתמיכה בתחזוקת תאי גזע לאורך זמן.
האפיתל המעי מציג את שיעור מחזור התאים הגבוה ביותר בגוף הבוגר, הדורש ויסות קבוע ומדויק של תאי גזע מעיים (ISCs) כדי לקיים ייצור של אנטוציטים סופגים חדשים ותאי הפרשה, כולל פנת ', גביע, TUFT ותאים אנטואנדוקריניים. מונע על ידי גורמי צמיחה וציטוקינים הנגזרים מגומחת תאי הגזע ותאי חיסון שמסביב, מסלולי איתות מרובים מווסתים בחוזקה את התחדשות העצמית של ISC.
למרות שינויים הקשורים להזדקנות בסביבת המעי, ISCs מייצרים ברציפות תאים חדשים לשמירה על תחלופה גבוהה זו לאורך החיים, מה שמרמז על קיומם של מנגנוני מגן המגן על ISCs מפני תנודות מיקרו-סביבתיות. עם זאת, המנגנונים הבסיסיים נותרו ברובם לא ידועים.
כדי להבין כיצד מזדקן משפיע על ISCs, צוות המחקר בדק רקמות מעיים מצעירים (בני 2-4 חודשים) ובגילאים (22-27 חודשים), בעלי אורך חיים ממוצע של כשנתיים. באמצעות עכברים עם LGR5 הכתב, גן סמן עבור ISCs, החוקרים גילו כי בריכת ISC נשמרת אפילו עם הזדקנות.
ניתוחים היסטולוגיים חשפו עוד כי בעוד שהיכולת ההתרבותית של ISCs נותרה ללא שינוי, יכולת ההתרבות של תאי האבנים יורדת עם הגיל. בנוסף, הם הבחינו בבידול מוגבר של ISCs לתאים אנטואנדוקריניים, המייצרים הורמוני מעיים וממלאים תפקיד מפתח בוויסות חילוף החומרים של גוף שלם.
כדי לקבל תובנות עמוקות יותר לגבי שינויים הקשורים להזדקנות, החוקרים ניתחו את פרופילי ביטוי הגנים של למעלה מ -10,000 תאים בודדים ממעיים צעירים ומזדקנים כדי לבחון את דפוסי ביטוי הגנים שלהם ברמה היחידה. הניתוח שלהם זיהה שינויים ספציפיים מסוג תאים, הקשורים לגיל בביטוי גנים, עם שינויים בולטים בהתבגרות האנטוציטים.
בנוסף, הם הבחינו בוויסות תלויים בגילאים של גנים מטבוליים, מה שמרמז כי אנטוציטים מיושנים עשויים לעבור התבגרות משופרת והתאמות מטבוליות בהשוואה לעמיתיהם הצעירים יותר. ממצאים אלה מרמזים כי תאים מובחנים עשויים להיות רגישים יותר להשפעות של הזדקנות מאשר ISCs.
כדי לחשוף את מנגנוני הרגולציה העומדים בבסיס שינויים תאיים ותלמידים תלויים בגיל באפיתל המעי, החוקרים זיהו תחילה סמני הזדקנות כדי לאתר את הגורמים במעלה הזרם על ידי שימוש בביטוי שלהם כאינדיקטורים. על ידי ביצוע ניתוח אינטגרטיבי עם מערכי נתונים ציבוריים, הם זיהו גנים של MHC Class II, Ceacam10, וכן Ly6e כסמני הזדקנות עבור ISCs הוסדרו באופן בולט במהלך ההזדקנות. למרות שהביטוי של גנים אלה היה מוגבה ב- ISCs מיושנים, הם לא תואמים ברמה היחידה, ובכך הצביעו על מעורבות של מנגנונים רגולטוריים עצמאיים מרובים.
בשלב הבא, החוקרים ערכו בסיליקו ניתוח לחיזוי גורמים רגולטוריים במעלה הזרם וזיהה מספר מסלולי איתות מועמדים שעשויים לתרום להשראת סמנים מזדקנים. כדי לאמת את מעורבותם של מסלולי מסלולים אלה, הם טיפלו באורגנואידים מעיים-אינטי-סטינות בתרבות-עם מולקולות ביו-אקטיביות הידועות כמשפיעות על מסלולי המועמדים.
הממצאים שלהם חשפו כי הפעלת איתות IFN-γ והפעלת איתות ERK/MAPK תורמים לשינויים הקשורים לגיל באפיתל המעי. באמצעות מודלים של עכברים, החוקרים אישרו עוד כי שינויים איתות אלה מתרחשים במעי הדק עם הזדקנות. עם זאת, עדיין יש להבהיר את ההשפעות המשולבות של שינויי איתות אלה על הומאוסטזיס במעי.
כדי לבחון כיצד שינויים בנתיבים אלה משפיעים על ISCs, החוקרים טיפלו באורגנואידים במעי עם IFN-γ ו- IMEK (מעכב איתות MEK/ERK MAPK). ראוי לציין כי IMEK גרם למצב של שקט ב- ISCs, שהפך על ידי טיפול ב- IFN-γ. יתרה מזאת, הם הדגימו כי טיפול משולב ב- IMEK ו- IFN-γ מקלה נזק אורגנואידי הנגרם על ידי כל אחד מהמולקולות בלבד, מה שמרמז כי שני מסלולי האיתות הללו מתפקדים באופן מפצה לתמיכה בצמיחה ובישרדות אורגנואידים.
מבחינה מכנית, ניתוח טרנסקריפטום גילה כי IFN-γ הפך את רוב השינויים הטרנסקריפטיים הגלובליים הנגרמים על ידי IMEK, בין היתר על ידי ויסות איתות Wnt/β-catenin וגורם התמלול myc. לעומת זאת, טיפול ב- IMEK או IFN-γ עורר באופן עצמאי שינויים הקשורים לגיל בתאים אנדרנדוקריניים ובאנטוציטים. ממצאים אלה מראים כי בעוד שהאיזון בין IFN-γ לאיתות ERK/MAPK הוא קריטי לתחזוקת ISC, הוא עשוי להניע בו זמנית שינויים הקשורים לגיל ותפקוד לקוי בתאים מובחנים.
מחקר זה העלה כי יחסי הגומלין בין איתות ERK/MAPK ו- IFN-γ ממלאת תפקיד מפתח בהזדקנות אפיתל במעי. הממצאים מראים כי אפיתל המעי של היונקים פיתח מנגנון איתות המתעדף את שימור ה- ISCs, שעלול להיות על חשבון תאים מובחנים, מה שעשוי לתרום לשינויים מטבוליים הקשורים לגיל בגוף.
שחזור פעילויות איתות ERK/MAPK ו- IFN-γ בו זמנית למצב צעיר יותר יכול לייצג אסטרטגיה טיפולית אנטי-אייג'ינג מבטיחה עם השפעות מינימליות על ISCs.
