שינוי כימי זעיר שנמצא בדרך כלל ב- RNAs של Messenger ממלא תפקיד גדול באופן מפתיע באופן בו התאים מגיבים ללחץ, כך עולה ממחקר שהובל על ידי חוקרי הרפואה של ווייל קורנל. הממצא מבהיר היבט חשוב בביולוגיה של תאים, ועשוי להיות בעל השלכות קליניות, מכיוון ששינוי RNA של מסנג'ר זה, המכונה M6A, הוא היעד של סוג מתעורר של טיפולי סרטן.
RNA של Messenger (mRNA)-המולקולה הנושאת הוראות גנטיות לייצר חלבונים-מסומנת לעתים קרובות M6Aשינוי כימי הפועל כמו "תג סילוק". התפשטות תאים ו- RNAs אחרים של Messenger Response Messenger מכילים לעתים קרובות הרבה יותר M6AS מאשר RNA ממוצעים של מסנג'ר. בתנאים רגילים, תג זה מסייע בפירוק RNAs מסנג'ר אלה, תוך שמירה על חלבוני תגובת לחץ ברמות נמוכות.
במחקר שפורסם ב -5 במאי ב תָאהחוקרים חשפו פרטים מפתיעים כיצד כל זה עובד. הם גילו ש- M6A מפעילה סילוק mRNA בזמן שה- mRNA נקרא על ידי הריבוזום, המכונה הסלולרית שממרה את ההוראות ב- mRNA לחלבונים ספציפיים. הם גילו שהריבוזום כן יותר מאשר רק קורא את ה- mRNA – הוא מחפש M6A על המולקולה ומבטיח ש- mRNAs עם השינוי מכוון להשפלה. לאחר מכן מצאו המדענים כי תהליך סילוק זה הושם כאשר התא נלחץ-מאפשר RNAs Messenger Messenger לתגובת לחץ לצבור ולייצר חלבונים המסייעים לתא להתאושש.
"ממצאים אלה עונים על שאלות מהותיות על M6A, בדרכים שהולכות לשנות את האופן בו אנו חושבים על תפקידיה בתגובות וסרטן של לחץ תאים," אמר הסופר הבכיר של המחקר ד"ר סמי ג'פרי, פרופסור גרינברג-סטאר במחלקה לפרמקולוגיה וחבר במרכז סנדרה ומרכז סרטן אדוארד במרפואי קרניל.
כי RNAs של Messenger מכילים לעתים קרובות M6A ידוע מאז שנות השבעים, אך השינוי החל להיכנס למוקד רק בשנים האחרונות, ושאלות חשובות רבות נותרו לא פתורות.
ידענו כי נוכחותה של M6A ב- RNA של מסנג'ר יכולה לגרום להשפלתו, אך לא ידענו כי השפעת השפלה ה- mRNA החזקה של M6A הופעלה וכיבה לשליטה בפיזיולוגיה של תאים. "
ד"ר שינו מוראקמי, המחבר הראשון, מדריך לפרמקולוגיה ברפואת וייל קורנל
החוקרים חשדו בתחילה כי מסלול סלולרי כלשהו חייב לכבות את השפעת ההשפלה של M6A במהלך לחץ סלולרי. כדי למצוא מתג כבוי, החוקרים בדקו בסיס נתונים ציבורי נרחב המתעד כיצד רמות ה- mRNA משתנות בתאים לאחר שהם נחשפים לסוגים רבים של כימיקלים וטיפולים. הם גילו כי תאים שנחשפו לתרכובות המעכבות את ריבוזומים היו בעלי רמות גבוהות באופן יוצא דופן של RNAs Messenger המכילים M6A, שהם בדרך כלל נמוכים. זה גרם לריבוזום בתהליך של השפלת mRNAs עם M6A.
הכרה זו הובילה אותם לגילוי סדרת אירועים בלתי צפויה: הם גילו שהריבוזום נפסק למעשה כשהוא נתקל ב- M6A ב- RNA של שליח. בתנאי תאים רגילים, ריבוזום נוסף עשוי להגיע לאותה RNA לפני שהראשון עובר על פני ה- M6A, וגורם לשני הריבוזומים להתנגש. "תאונות" אלה הן למעשה אירועים משמעותיים, ומושכים חלבונים שקוראים ל- M6A שיוזמים את סילוק ה- RNA. באופן זה, נמנעים מכניב חלבונים של תגובת לחץ המקודדים על ידי mRNAs ששונו M6A בתנאים רגילים ללא לחץ.
מצד שני, בתקופות של לחץ תאים, כאשר בדרך כלל מופחתת פעילות ריבוזומלית, ניתן להשיג פחות ריבוזומים. לפיכך, mRNA המכילים M6A מצטברים וניתן להמיר אותם לחלבוני תגובת לחץ.
ד"ר ג'פרי אמר כי "מסלול ה- M6A בדרך כלל מסייע בדיכוי תגובות מתח בתאים, אך ידענו שצריך להיות מתג שמכבה אותו במהלך לחץ התא, ומתברר שהריבוזום הוא מרכיב קריטי של אותו מתג," אמר ד"ר ג'פרי.
הממצאים עשויים להיות בעלי השלכות על טיפולי סרטן. במחקרים קליניים מזרזים את השדה המתעורר של טיפולים נגד M6A, הפועלים על ידי עיכוב METTL3, האנזים המזרז את היווצרותם של M6A ב- mRNA. מחקר זה מעלה את האפשרות שתרופות אלה פועלות על ידי השראת ביטוי של חלבוני תגובת לחץ, שידוע כי חוסמים את צמיחתם של תאי סרטן מסוימים.
"התגלית החדשה שלנו מציעה אסטרטגיות לחיזוי סוגי סוגי הסרטן שיגיבו למעכבי Mettl3, שיכולים לעזור לנו לזהות את החולים שיגיבו בצורה הטובה ביותר לטיפול זה," אמר ד"ר ג'פרי.
ד"ר סמי ג'פרי הוא המייסד המשותף, היועץ ו/או יש לו הון עצמי בכימרן טיפול, 858 תרפיות וטכנולוגיות לוצרנה.
המחקר שדווח בסיפור זה נתמך בחלקו על ידי המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי והמכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי, שניהם חלק מהמוסדות הלאומיים לבריאות, וגם משרד ה- NIH של המנהל, באמצעות מענק מספרים RM1HG011563, R35NS11631 ו- S10OD030333.
