חוקרי Mayo Clinic כרעו את היסודות המולקולריים של הסרטן וחשפו סיבה חדשה לכך שקולטן אנטיגן כימרי (טיפול בתאי CAR-T) נכשל בחלק מהחולים. גילוי זה הניע אסטרטגיות חדשות המשלבות נוגדנים ועריכת גנים כדי לשפר את התוצאות של טיפול פורץ דרך זה עבור חולים. מחקר זה של סעד קנדריאן, MB, Ch.B., יועץ בהמטולוגיה ב- Mayo Clinic, פורסם ב- תקשורת טבע.
זהו תגלית מרגשת מאוד שמציעה תקווה חדשה להתגבר על אתגרים של טיפול בתאי CAR-T שחולים חולי סרטן רבים. אנו מתארים לראשונה מנגנון הגורם לעמידות ולכשל של תאי CAR-T, הנמצא בתוך חלבון המיוצר באופן שגרתי על ידי התאים המהונדסים. מחקר זה מכניס אותנו לדרך חדשה לשיפור אורך החיים של טיפול בתאי CAR-T."
ד"ר סעד קנדריאן, MB, Ch.B., סופר בכיר
טיפול בתאי CAR-T הוא טיפול אימונותרפי רגנרטיבי שבו תאי T של אדם נאספים מהגוף ומשונים גנטית במעבדה כדי למקד חלבונים על גידולים. תאי ה-T המהונדסים מוחזרים למטופל, שם הם פועלים כתרופה חיה הרותמת ללא הרף את כוחה של מערכת החיסון לזהות ולהרוס גידולים.
תאי CAR-T מאבדים את כוחם
טיפול בתאי CAR-T הוא טיפול מתפתח לסרטן הדם, המכניס כמה לימפומות תאי B ולוקמיה להפוגה מוחלטת. עם זאת, טיפול פוטנציאלי זה משנה את המשחק עובד טוב מאוד רק בכשליש מחולי הסרטן. אחד המניעים העיקריים לכישלון הוא תשישות תאי T. מצב זה מתרחש כאשר תאי CAR-T נחלשים, ומאבדים את יכולתם להתרבות, למקד ולחסל תאים סרטניים. תשישות תאי T גורמת להישנות אצל מטופלים רבים תוך שנה מרגע קבלת הטיפול בתאי CAR-T.
בחיפוש אחר פתרונות חדשים, הצוות של ד"ר קנדריאן ניתח לפני עירוי תאי CAR-T של חולים שטופלו בטיפול בתאי CAR-T. הם השוו נתונים של חולים שעברו הפוגה לאלה שהטיפול בתאי CAR-T שלהם נכשל. הם גם חקרו כיצד תאי CAR-T הרגו לימפומה, לוקמיה וגידולי מיאלומה נפוצה שגדלו בעכברי מעבדה. הם השוו את התוצאות של עכברים שהגיבו היטב לטיפול ב-CAR-T לאלה שלא הגיבו.
הצוות תיעד כמות מוגברת של החלבון interleukin-4 (IL-4) הן בדגימות האדם והן בעכברים של תשישות תאי CAR-T. IL-4 הוא חלבון המווסת דלקת וחסינות. במידה, החלבון IL-4 פועל כזרז המפעיל את המערכת החיסונית של הגוף נגד סרטן. מחקר זה מצא שתאי CAR-T המוגדשים מייצרים לפעמים יותר מדי IL-4.
"גילינו שתאי CAR-T מייצרים חלבונים שלא תמיד מועילים לחולים. יותר מדי חלבון IL-4 מעמיס על תאים ועלול לגרום לתשישות תאים", אומרת קרלי סטיוארט, דוקטורנט. סטודנט בבית הספר ללימודים ביו-רפואיים של Mayo Clinic ומחבר ראשון. "ממצא זה הניע אותנו לחקור אסטרטגיות לשנות או לחסל את החלבון IL-4 ולחקור אם זה יטעין מחדש את תאי CAR-T וישחזר את יכולתם לעצור את הסרטן."
עריכת גנים חושפת הבנה חדשה
הצוות השתמש בטכנולוגיית עריכת גנים מקובצים באופן קבוע ברווחים קצרים פלינדרוםיים (CRISPR) כדי לחקור תפקוד גנטי ואינטראקציה בטיפול בתאי CAR-T. CRISPR היה כלי מפתח בייחוד את שפע היתר של חלבון IL-4 בתאי CAR-T לא מתפקדים. CRISPR פועל כ"מספריים מולקולריים" כדי לחתוך ולשנות במדויק את הגנים של האדם. במקרה זה, החוקרים השתמשו בכלי ההייטק כדי לדפוק או לשנות את החלבון IL-4 הגורם לתפקוד לקוי של תאי CAR-T.
"לאחר יישום טכנולוגיית עריכת הגנים של CRISPR להסרת חלבון IL-4 מהתא, הצוות שלנו תיעד שיפור משמעותי ביכולת של טיפול בתאי CAR-T לזהות ולהרוג סרטן", אומר ד"ר קנדריאן.
החוקרים בדקו גם נוגדנים חד שבטיים כדי לחסום או לנטרל את החלבון IL-4. הם גילו שזה גם מחדש את תאי CAR-T ואת יכולתם לחסום סרטן.
יש צורך במחקר נוסף כדי לאמת את הממצאים המדעיים של מחקר זה. הנתונים במאמר זה יכולים להניח את הבסיס לניסויים הקליניים הראשונים בבני אדם עבור חולי Mayo Clinic עם תשישות תאי CAR-T.
המחקר מומן בחלקו על ידי Kite, חברת Gilead, Mayo Clinic Center for Individualized Medicine, Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center, Mayo Clinic Center for Regenerative Biotherapy, מכוני בריאות לאומיים, מענק משרד ההגנה, שותפות מינסוטה לביוטכנולוגיה וגנומיקה רפואית, וקרן פרדולין. עיין במחקר לקבלת רשימה מלאה של מחברים, גילויים ומימון.
