במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מחזור, חוקרים חוקרים את התגובה הדלקתית לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS) בתוך הלב.
מחקר: תסמונת מצוקה חריפה הנגרמת על ידי וירוסים גורמת לקרדיומיופתיה באמצעות יצירת תגובות דלקתיות בלב. קרדיט תמונה: קטרינה קון / Shutterstock
הקשר בין זיהומים ויראליים בדרכי הנשימה ו-CVD
זיהומים ויראליים עונתיים יכולים לנוע בחומרה מתסמינים קלים דמויי שפעת ועד ל-ARDS שעלול להיות קטלני. לדוגמה, למרות היותה בעיקר זיהום בדרכי הנשימה, מחלת נגיף הקורונה של 2019 (COVID-19) עלולה להוביל ל-ARDS ולתוצאות מחלות לב וכלי דם חמורות אחרות עם שיעורי תמותה גבוהים.
תאי חיסון במחזור עשויים להגיב ל-COVID-19 על ידי הגברת שחרור ציטוקינים, מה שעלול להוביל לפגיעה בשריר הלב. מקרופאגים לבביים, תאי מערכת החיסון האחראים על התגובה הדלקתית של שריר הלב, נחקרים יותר ויותר על תפקידם ב-ARDS. עדויות עדכניות מצביעות על כך שהתרחבות מקרופאגים, שיכולה להיות מלווה בשינויים בגודל האוכלוסייה ובשפע היחסי של מקרופאגים לבביים שונים, היא מאפיין אופייני ל-ARDS.
שני הסוגים העיקריים של מקרופאגים לבביים כוללים קולטן כימוקין CC מסוג 2 שלילי (CCR2–) ו-CCR2+ מקרופאגים. דרוש מחקר נוסף כדי לקבוע את התרומות הנגרמות על ידי ויראלי של מקרופאגים אלה לתוצאות לבביות שליליות.
נתונים אלה יאפשרו לרופאים לקבל החלטות התערבות מושכלות ולהבהיר האם תוצאות אלו נגרמות על ידי COVID-19 או אם דלקת שנצפתה היא תגובה חיסונית מערכתית לזיהום ויראלי. יתר על כן, מידע זה יכול לתמוך בפיתוח של טיפולים עתידיים למניעת מחלות לב וכלי דם (CVD) לאחר החלמה מ-COVID-19.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים חוקרים את התפקיד של אותות חיסוניים הקשורים ל-ARDS שנגרמו על ידי ויראלי ולא ויראלי בשינוי אוכלוסיות מקרופאגים לבביים, ובכך משפיעים על פרמטרי CVD, כולל דלקת מערכתית.
מחקר זה נערך בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס וכלל 33 דגימות ביקורת שהתקבלו מחולים שמתו בין ספטמבר לדצמבר 2019, לפני הופעת COVID-19, וכן 21 דגימות שהתקבלו בין מאי ליולי 2020 מחולים שמתו מ-COVID. -19 סיבוכים הקשורים. הדגימות כללו רקמת נתיחה שנכרתה מאזור החדר השמאלי או המחיצה.
בּוֹ זְמַנִית, in vivo מחקרים כללו מתן יומי תוך קנה הנשימה של קוקטייל ARDS של חומרים ממריצים חיסוניים לעכברים, שכלל רסיקווימוד, אימיקוומוד, ליפופוליסכריד (LPS) ומעכבי אנזים 2 (ACE2) הממיר אנגיוטנסין MLN-4760. מודל זה אפשר לחוקרים לשחזר מאפייני ARDS קליניים בעכברים ללא תסמונת הנשימה החמורה החריפה וירוס קורונה 2 (SARS-CoV-2).
נתוני המטופל כללו תוצאות שהתקבלו מאלקטרוקרדיוגרמה (ECG), אקו לב, סריקת ריאות ממוחשבת (CT), ניתוחי גזים בדם, הערכת טמפרטורת גוף, אפיון נוזל שטיפה ברונכואלוואולרי (BALF), מדידות לחץ דם וציטומטריית זרימה. גם דגימות נתיחה של אדם וגם של עכברים עובדו באמצעות בידוד חומצה ריבונוקלאית (RNA), בדיקת תגובת שרשרת פולימראז בזמן אמת (PCR) ומבחני אימונוסורבנטיים מקושרים לאנזימים (ELISA) לקביעות של חלבון וביטוי גנים.
תגובות חיסוניות דומות ב-ARDS לא-ויראלי ו-SARS-CoV-2
בהיעדר זיהום ויראלי, עכברים שטופלו בקוקטייל ARDS הפגינו ירידה משמעותית במשקל במשך חמישה ימים של טיפול בקוקטייל. זה לווה בהיפותרמיה, תכונה שכיחה של ARDS ושל הלם ספטי, כמו גם שיעור תמותה של למעלה מ-40% ביום החמישי.
עכברים עם ARDS הפגינו אטימות דו-צדדית וחדירת תאי חיסון לריאותיהם, כמו גם מופחתת החמצן בדם. יתר על כן, נצפו רמות מוגברות של D-dimer, נויטרופילים ומונוציטים, כמו גם לחץ דם מופחת וקצב לב נמוך יותר בעכברי ARDS. מסלולי דלקת אחרים שהופעלו בעכברי ARDS כללו רמות מוגברות של אינטרלוקין 6 (IL-6), IL-1ß, גורם נמק גידול α (TNF-α) ואינטרפרון y (IFN-y), כולם גם כן קשור לזיהום SARS-CoV-2.
גם בעכברים לא נגועים ב-ARDS וגם בעכברים הנגועים ב-SARS-CoV-2, נצפתה הסתננות מוגברת של מקרופאגים אינטרסטיציאליים ורמות מופחתות של מקרופאגים מכתשית. למרות ששני דגמי העכברים הציגו רמות מוגברות של מקרופאגים לבביים, תגובה חיסונית זו הייתה בולטת יותר בעכברים נגועים. עם זאת, תת-קבוצות של מקרופאגים לבביים של שני המודלים שונו לרמות דומות.
בהשוואה של דגימות בקרה ודגימות שריר הלב של חולי COVID-19, זיהום ב-SARS-CoV-2 גייס מספר משמעותי יותר של מקרופאגים CCR2+ CD68+, ובכך מצביע על כך שתגובה חיסונית חזקה מתעוררת לאחר זיהום חמור בהשוואה למחלות מסכנות חיים אחרות.
"הממצאים שלנו מצביעים על כך שאותות דלקתיים מערכתיים ושל שריר הלב הנגרמים על ידי ARDS המושרה על ידי ויראלית עשויים לתרום לסיבוכים קרדיווסקולריים ולשיעורי תמותה גבוהים של מצב זה. בנוסף, המחקר שלנו מאשר דיווחים קודמים לפיהם זיהום SARS-CoV-2 מגדיל את מספר המקרופאגים הכולל בלבבות ."
היתרונות הלבביים של טיפול חיסוני TNF-α
נוגדנים מנטרלי TNF-α ניתנו גם לעכברים כדי להעריך את השפעתם על הפעלת מערכת החיסון במהלך ARDS. לשם כך, טיפול חיסוני TNF-α הפחית את הירידה במשקל, שיפר את טמפרטורת הגוף, הגביר את החמצן בדם והוביל לשיעורי הישרדות טובים יותר. ניתוח היסטולוגי הצביע על כך שעכברי ARDS שקיבלו טיפול אנטי-TNF-α הפגינו מקרופאגים מופחתים, ביטוי Cxcl2, IL-1ß ו-IL-6 בתוך הריאות.
טיפול ב-TNF-α שיפר גם חוסר תפקוד סיסטולי, אפופטוזיס קרדיומיוציטים וחדירת מונוציטים בעכברי ARDS. נצפו גם ספירת מקרופאגים לבביים וביטוי מופחת של IL-1ß, IL-6 ו-TNF-α בתוך שריר הלב, ובכך הדגימו את היתרונות האנטי דלקתיים הקשורים לטיפול חיסוני TNF-α בריאות ובלב של עכברים עם ARDS .
מסקנות
ממצאי המחקר מראים כי זיהום ב-SARS-CoV-2 מוביל לשינויים משמעותיים ברמות משנה של מקרופאגים לבביים, במיוחד רמות מוגברות של מקרופאגים CCR2+, הן בעכברים והן בבני אדם. גם בהיעדר SARS-CoV-2 או וירוס אחר, התגובה החיסונית לפציעה דמוית ARDS מסוגלת לגרום לשינויים משמעותיים ברמות המקרופאגים בלב, מה שעלול להגביר את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים ולתמותה הקשורים ל-ARDS.
