Search
תגובה מיקרוגליאלית לעיכוב CSF1R: השוואת מין

תגובה מיקרוגליאלית לעיכוב CSF1R: השוואת מין

מחקרים מראים שמיקרוגליה גברית רגישים יותר לאיתות CSF1R משובש, ומגלה קשרים פוטנציאליים לפערים מבוססי מין בהפרעות נוירולוגיות.

לִלמוֹד: התגובה המיקרוגליאלית לעיכוב של קולטן קולוניסטימולצית-פקטור-1 על ידי PLX3397 שונה לפי מין בעכברים בוגרים. קרדיט תמונה: ART-ur / Shutterstock.com

לאחרונה דוחות תאים המחקר חוקר את התגובה המיקרוגליאלית התלויה במין לפקסידארטיניב (PLX3397), מעכב קולוני גורם 1 (CSF1R) מגרה מושבה.

תפקידו של CSF1R ביצירת מיקרוגליה

מיקרוגליה, תאי מערכת החיסון של מערכת העצבים המרכזית (CNS) המגיבים לזיהום, פציעה וגירויים אחרים, חיוניים להתפתחות ולפלסטיות של מערכת העצבים המרכזית בשל האינטראקציות הדינמיות שלהם עם תאים אחרים. במהלך הפיתוח, מיקרוגליות נובעות מאבות מיאלואידים עובריים לא מחויבים ולאחר מכן נודדות להתיישב ב-CNS, עוד לפני היווצרות מחסום הדם-מוח (BBB).

איתות CSF1R חיוני להגירה של מיקרוגליה למערכת העצבים המרכזית במהלך התפתחות מוקדמת, מכיוון שהוא מבטיח אוכלוסיית מיקרוגליה יציבה לאורך כל חייה של החיה. עם ההגירה ל-CNS, המיקרוגליות מתרחבות ומתבגרות ברצף עד לבגרות עם חילוף מינימלי עם מונוציטים במחזור.

התבגרות לאחר לידה של מיקרוגליה תלויה באיתות של שינוי גורם גדילה β (TGF-β). באופן השוואתי, מיקרוגליות הומאוסטטיות למבוגרים תלויות בחתימות תעתיק אופייניות כולל גנים מועשרים במיקרוגליה כמו P2ry12, Tmem119ו Sall1.

כדי לחקור את תפקידו של CSF1R ב-CNS של עכברים בוגרים, מספר מחקרים השתמשו במעכבי CSF1R בעלי מולקולות קטנות PLX3397 ו- PLX5622 כדי לרוקן את המיקרוגליה. למרות ששיעור הדלדול של המיקרוגליה משתנה באופן משמעותי עם המינון ומשך הטיפול, שני המעכבים אינם מצליחים להסיר לחלוטין את המיקרוגליה.

בנוסף ליעילותם המוגבלת, נצפתה גם עמידות חלקית לטיפול במעכבי CSF1R, ולכן מצריך מחקר נוסף כדי להבהיר כיצד מאפיינים בודדים מסוימים, כגון מין, עשויים להשפיע על התגובה למעכבי CSF1R.

האם תגובה מיקרוגליאלית דיפרנציאלית למעכבי CSF1R היא ספציפית למין?

המחקר הנוכחי חקר הבדלים תלויי מין בתגובה המיקרוגליאלית לעיכוב CSF1R עם PLX3397 (PLX). צפיפות מיקרוגליה וגודל סומה בעכברים זכרים ונקבות בהעדר טיפול PLX תועדו בקו הבסיס.

הקורטקס, ואחריו ההיפוקמפוס, הפגינו צפיפות מיקרוגליה גבוהה יותר בהשוואה למוח האמצעי והתלמוס. למרות שנצפתה צפיפות מיקרוגליה דומה בין המינים, גודל הסומה בהיפוקמפוס היה קטן בהרבה אצל נקבות בהשוואה לזכרים. עם זאת, וויסות מעלה של יעד היונקים המיקרוגליאליים של מסלול rapamycin (mTOR) נצפתה בזכרים רק בקו הבסיס.

תגובתיות מיקרוגליה לעיכוב CSF1R נקבעה על ידי מדידת מספר המיקרוגליות הנותרות המסומנות באימונו באזורי מוח שונים של עכברים זכרים ונקבות לאחר טיפול PLX. לצורך ניסוי זה, עכברים בוגרים הואכלו בתזונה המכילה את מעכב CSF1R PLX למשך שבועיים, ולאחר מכן הושווה מספר המיקרוגליות שנותרו לזכרים ונקבות שניזונו בדיאטה בקרה. בנקודת זמן זו, כל אזורי המוח בעכברים זכרים הראו דלדול מיקרוגליאלי גדול יותר מאשר נקבות.

בעכברים זכרים ונקבות כאחד, המיקרוגליות הנותרות לאחר טיפול PLX הראו מורפולוגיות תגובתיות עם ירידה בהסתעפות. מינון גבוה יותר של PLX של 400 מ"ג/ק"ג הוביל לדלדול גדול יותר של מיקרוגליה בעכברים זכרים ונקבות, עם אבלציה כמעט מוחלטת של מיקרוגליה במוח זכר, בהשוואה למינון הסטנדרטי של 290 מ"ג/ק"ג.

מיון תאים מופעל על ידי פלואורסצנציה (FACS) שימש לאפיון מיקרוגליה שורדת לאחר טיפול PLX. טיפול PLX הפחית באופן משמעותי את הביטוי של חלבונים הומאוסטטיים מיקרוגליים P2RY12 וחלבון טרנסממברני 119 (TMEM119), בעוד שעוצמת הקרינה של CD68 עלתה. ממצא זה מצביע על ביטוי דיפרנציאלי בסמנים הומאוסטטיים ופאגוציטוטים בהשוואה לרמות הביקורת.

נמצא כי מיקרוגליה בעכברים זכרים ונקבות כאחד מפחיתה ויסות הומאוסטטי ומגביר את החתימות של חוסר פעילות חיסונית תחת עיכוב CSF1R. ניתוח אונטולוגי של גנים הצביע על כך שהוויסות ההעלאה של הפעילות החיסונית קשורה לאיתות בתיווך ציטוקינים.

הגברה של גלקטין-3+ נצפתה בחלק מהמיקרוגליות ששרדו, ובכך הדגימה שתת-האוכלוסיה המבטאת גלקטין-3 של מיקרוגליה יכולה לשרוד עיכוב איתות CSF1R. ניסויים אלו גם גילו כי PLX גורם למיטוגנזה במידה רבה יותר אצל גברים מאשר נקבות.

Galectin-3+ microglia בשני המינים הפגינו תכולה גבוהה של מיטוכונדריה, גם לאחר טיפול PLX. אובדן CX3CR1, ולא TREM2, היה קשור לרגישות גבוהה יותר לדלדול מיקרוגליה המושרה על ידי PLX בעכברים נקבות.

מסקנות

מיקרוגליה בעכברים זכרים רגישים יותר באופן משמעותי לאיתות CSF1R משובש מאשר מיקרוגליה בעכברים נקבות. לאחר טיפול PLX, המיקרוגליות הנותרות הגבירו את מסלולי האוטופגיה והפרוטאוסטזיס בנקבות, בעוד שטיפול זה הוביל לביטוי מוגבר של קומפלקסים של שרשרת הובלה של אלקטרונים ומיטוביוגנזה בעכברים זכרים.

יחד, המחקר הנוכחי מספק ראיות להבדלים פוטנציאליים ספציפיים למין בתגובת המיקרוגליה ל-PLX. בעתיד, יש צורך במחקרים נוספים כדי להבהיר האם מנגנוני הישרדות דיפרנציאליים בין מיקרוגליה זכרית ונקבה תורמים לפערים הקשורים למין בשכיחות של הפרעות נוירולוגיות רבות.

דילוג לתוכן