מדעני התרופות באוניברסיטה הלאומית בסינגפור (NUS) פיתחו תגובה כימית חדשה המאפשרת פונקציונליזציה מדויקת של פפטידים וחלבונים. גישה זו יכולה לספק כלי שימושי לביו -קונג'וגציה וגילוי תרופות.
שינוי כימי של ביו -מולקולות הוא אסטרטגיה עוצמתית להגברת התפקודים שלהם. לדוגמה, מצומדות תרופות נוגדנים משתמשים בנוגדנים ממוקדים בכדי לספק תרופות ציטוטוקסיות מאוד ישירות לאתרי גידול, ואילו פפטידים ליגנד קולטנים חמושים בסוכני MRI משפרים את ההדמיה הרפואית. עם זאת, שינוי סלקטיבי של חלבונים נותר אתגר משמעותי. חלבונים הם מולקולות גדולות עם קבוצות פונקציונליות רבות של תגובתיות דומה, ומקשות על השגת שינויים מדויקים. לעתים קרובות, תגובות אלה מובילות לתערובות מורכבות שקשה לשלוט בהן, לשחזור גרוע ועשויות לכלול רכיבים עם השפעות לא מכוונות.
הצוות בראשותו של עוזר פרופסור אלכסנדר וינוגרדוב מהמחלקה לרוקחות ומדעי התרופות של NUS ופרופ 'הירואקי סוגה מאוניברסיטת טוקיו, יפן פיתחו תגובה בתיווך פלדיום העומדת על חלק מהאתגרים הללו. השיטה שלהם פועלת בתנאי הסביבה במים ונשענת על ריאגנטים נוחים להשגת ביו -ג'וג'וגציה יעילה וסלקטיבית באמצעות נגזרות חומצה בורונית זמינות. הכימיה של ההצמדה מכוונת באופן ספציפי לפפטידים ולחלבונים המכילים דהידרואלנין, חומצת אמינו לא קנונית אך שכיחה שנמצאת בחלבונים רבים ובמטבוליטים משניים פפטידיים.
מעבר לאפשר שינוי חלבון מדויק, התגובה גם מאפשרת את הסינתזה של פפטידים המכילים דה-הידרופנילנין-חומצת אמינו יוצאת דופן המסייעת לפפטידים להתקפל לצורות יציבות וייחודיות מבחינה מבנית. זה יכול להיות בעל ערך בגילוי תרופות לפפטיד, בו החוקרים מחפשים פפטידים עם מבנים משניים נוקשים המשפרים את היציבות המטבולית ואת הזמינות הביולוגית.
המחקר, שפורסם ב כתב העת של החברה הכימית האמריקאית ב- 21 בפברואר 2025 מדגים את הפשטות והחוסן של שיטת הצימוד החדשה הזו. החוקרים יישמו זאת בהצלחה על פפטידים שהופקו באמצעות מערכות תרגום נטולות תאים, ומספקים מסלול מהיר ויעיל למבנים המכילים דה-הידרופנילנין, שעד כה לא היו חסרי שיטה פשוטה לסינתזה.
תצוגת mRNA הייתה כלי חזק להפליא לזיהוי פפטידים ביו -אקטיביים. אנו מקווים כי הכימיה שלנו תעזור לנו לגלות תרכובות עם דלקת תרופות גבוהה, ולקחת את הטכניקה לשלב הבא. "
אססט פרופ 'אלכסנדר וינוגרדוב, מחלקת ה- NUS לרוקחות ומדעי התרופות
במבט קדימה, הצוות שואף לשלב את הכימיה שלהם עם תצוגת mRNA, טכניקת גילוי תרופות בשימוש נרחב לזיהוי מעכבי פפטיד של חלבונים רלוונטיים לטיפול. על ידי שילוב של פפטידים מיוחסים מבחינה מבנית בתהליך, הם מקווים להאיץ את הגילוי של תרכובות דמויי תרופות.
