תאי CAR-T, המתוכנתים גנטית להכיר ולהרוג תאי יעד באופן ספציפי, שינו את הנוף הטיפולי של לימפומה. לאחר שמזהים אנטיגנים של הגידול על ידי SCFV, תאי CAR-T מבצעים פעילות אנטי-גידולית באמצעות גרנזים והפרשת פרפורין, ומניבים אפופטוזיס תאים במסלול תלוי FAS-FasL ומייצרים ציטוקינים דלקתיים כדי להגן על תגובות חיסוניות של גידול חיסוני (TME) כדי להביא לתגובות חיסון.
עם זאת, טיפול בתאי CAR-T עדיין עומד בפני אתגרים רבים כתוצאה מהטרוגניות של תאי הגידול, הפרעות מ- TME, תשישות תאי T, כמו גם תופעות לוואי חמורות. בשנים האחרונות התקדמות באימונולוגיה של גידולים והנדסה גנטית הניעו את התפתחות המכוניות. דורות חדשים אלה של מכוניות חמושים בכלי נשק מולקולריים מגוונים התקדמו משמעותית בשיפור הדיוק של ההכרה, גירוי תגובות חיסוניות אנדוגניות, חיזוק פעילות ההרג, התנגדות ל- TME ותשישות, ושיפור הבטיחות והגמישות, ובכך מתגבר בהדרגה למגבלות הטיפול בתאי CAR-T. סקירה זו מתמקדת בהתקדמות של תאי CAR-T בטיפול בלימפומה, מסכמת את אסטרטגיות השינוי החדשות של CAR, ומבהירה את סיכוייהם הפוטנציאליים.
צוות חוקרים מהמחלקה להמטולוגיה, בית החולים השני המזוהה, בית הספר לרפואה באוניברסיטת ג'ג'יאנג, פרסם סקירה (DOI: 10.20892/J.ISSN.2095-3941.2024.0538) בסביבות ביולוגיה סרטנית ורפואהו מאמר זה מנתח את המנגנונים של אסטרטגיות שינוי שונות של CAR-T במנגד בריחה חיסונית של גידולים ו- TME, תוך פירוט המבנים והתפקודים של עיצובים חדשים של CAR-T. CAR-T-Target CAR-T נלחם באובדן אנטיגן, משאיות משפרות את הפעילות הציטוטוקסית ומעוררות תגובות חיסוניות מארחות באמצעות אספקת ציטוקין, וקולטנים למיתוג חיסוני ממיר אותות מעכבים לגירויים המפעילים חיסוניים כדי להתגבר על תשישות הנגרמת על ידי TME. מעבר לטיפולי CAR-T שהוקמו קלינית, הסקירה מדגישה גם את התפקידים של CAR-T אוניברסלי (כולל IPSC הנגזר, אוטולוגי, וב- CAR-T שנוצר על ידי vivo), אפיגנטיקה ומטבוליזם. ראוי לציין כי גליקוליזה, זרחן חמצוני, אצטילציה של היסטון ומתילציה של DNA מקיימים אינטראקציה ברשת המווסתת היטב כדי להשפיע על פנוטיפ ותשישות של תאי CAR-T, ובסופו של דבר מעצבים חסינות מערכית.
באופן קולקטיבי, תאי CAR-T מעולים צפויים להיות בעלי זיהוי מדויק, יכולת הריגה חזקה, יציבות והתמדה, אבטחה וגמישות גבוהה ונגישות קלה יותר. שינויים מתוחכמים יותר פירושם קשיים מבצעיים גדולים יותר וסיכונים גנטיים גבוהים יותר. יתכנו סתירות בין מגוון אסטרטגיות, ואנחנו צריכים למצוא איזון בין היעילות לזיכרון, קטלניות ובטיחות.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מהמחלקה לטכנולוגיית המדע במחוז ג'ג'יאנג (מענק מס '2021C03117), פרויקט עיקרי של מחלות כרוניות לא ניתנות לתקשורת (מענק מס' 2023ZD0501300), קרן המדע הטבעי הלאומי של סין (גרנט מס '82170219), ו- ZHEJIANG PROUNDATION SCHEAN (GRANT מס' 82170219) ו- ZHEJIANG.
