תאי T לקולטן אנטיגן כימרי (CAR) שינו את הטיפול בסרטן הדם בשנים האחרונות. והיו סימנים חיוביים לכך שניתן לרתום את "התרופות החיות" נגד מחלות אחרות, כמו הפרעות אוטואימוניות.
כעת, מחקרי מעבדה בראשות Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ומעבדת Cold Spring Harbor מציעים כי תאי חיסון מהונדסים הללו מבטיחים טיפול בכמה מחלות הקשורות להזדקנות, גם כן -; ספציפית, אלו הנגרמים מהצטברות של תאים מזדקנים (תאים שמפסיקים להתחלק עקב גיל או נזק).
עירוי של תאי CAR T שנועד לכוון לתאים מזדקנים לא רק הצליח לשפר את התפקוד המטבולי בעכברים מבוגרים ועכברים שהזדקנו בטרם עת על ידי דיאטה עתירת שומן, אלא מנה בודדת שניתנה לעכברים צעירים ובריאים גם סייעה למנוע ירידה מטבולית בהמשך. חיים, על פי ממצאים שצוות המחקר פרסם בהם הזדקנות הטבע.
כשאתה שומע "טיפול בתאי CAR T", אתה חושב "סרטן" -; וזה הגיוני שזה היה חלוץ במקום כמו MSK. אבל מה שאנחנו לומדים זה שלגישה הזו של הנדסת תאי חיסון למטרת מחלה יש אפשרויות הרבה יותר רחבות".
סקוט לואו, דוקטורט, מחבר מחקר בכיר, יו"ר התוכנית לביולוגיה וגנטיקה של סרטן במכון סלואן קטרינג של MSK
טיפול ב-CAR T משפר את התפקוד המטבולי בעכברים
במחקר, עכברים צעירים יותר ניזונו מתזונה עתירת שומן במשך חודשיים, מה שגרם להם להשמנת יתר וגרם ללחץ מטבולי. לאחר עירוי של תאי CAR T הניסויים, לעכברים היה משקל גוף נמוך יותר, רמות גלוקוז טובות יותר בצום, וסבילות לגלוקוז ואינסולין משופרת, למרות המשך הדיאטה עתירת השומן. היו להם גם פחות תאים מזדקנים בלבלב, בכבד וברקמות השומן מאשר לעכברים בקבוצת ביקורת. תוצאות דומות נראו בעכברים מבוגרים שבהם התפקוד המטבולי ירד עקב ההזדקנות הטבעית.
לעכברים מבוגרים יותר שקיבלו את הטיפול אפילו לקח יותר זמן להתיש בעת פעילות גופנית. ונראה שהגישה לא גרמה לתופעות לוואי משמעותיות.
יש צורך במחקר נוסף כדי לראות אם הגישה יכולה להאריך את תוחלת החיים של העכברים בנוסף לשיפור "תוחלת הבריאות" שלהם -; כלומר, כמה זמן הם נשארים בריאים וחפים ממחלות, מציינים המדענים.
"אנחנו ממשיכים ללמוד דברים חדשים על הזדקנות ברמה הביולוגית", אומר ד"ר לואו. "זה ייקח זמן, אבל אנחנו מעוניינים לעבוד עם שותפים בתעשייה כדי להעביר את ממצאי המעבדה לניסויים קליניים".
קיימות מספר מחלות הקשורות להזדקנות ודלקות כרוניות שעלולות להיעזר בהן, אומר ד"ר לואו, כגון מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), סטאטהפטיטיס לא אלכוהולית (NASH), דלקת מפרקים ניוונית, תסמונת מטבולית, ואפילו מחלות ניווניות מסוימות.
יחד עם המעבדה של ד"ר לואו, האימונולוג מישל סדליין, MD, PhD, וחברי המעבדה שלו היו משתפי פעולה מרכזיים במחקר. ד"ר סדליין הוא חלוץ בפיתוח טיפול בתאי CAR T, עליו זכה לאחרונה בפרס פריצת הדרך במדעי החיים לשנת 2024.
המחקר הובל בשיתוף אינס פרננדס-מאסטר, סטודנטית לתואר שני במעבדתו של הרופא-מדען MSK רוס לוין, MD, ועל ידי קורינה אמור וגאס, MD, PhD, סטודנטית לתואר שני לשעבר במעבדת Lowe שעומדת כעת בראשה מעבדה משלו ב-Cold Spring Harbor והוא המחבר המקביל של המאמר.
מיקוד לתאים מזדקנים עם CAR T
תמונת מיקרוסקופ של כבד עכבר מיושן המראה סימנים של דלקת כרונית (צבירי תאים סגולים כהים).
תאים מזדקנים הם תאים פגומים שנכנסו למצב מגן, כיבוי, שבו הם מפסיקים להתחלק ושולחים באופן אקטיבי אותות "עזר לי" למערכת החיסון. זה יכול להיות כמה יתרונות לטווח קצר בהקשרים כמו ריפוי פצעים ומניעת חלוקת תאים נמלטים שמתרחשת בסרטן, אבל זה גם יכול להוביל לדלקת כרונית כאשר תאים מזדקנים מצטברים עם הגיל.
בשנת 2020, חוקרים ב-MSK זיהו מולקולה על פני השטח של תאים מזדקנים, שנעדרה ברובה בסוגים אחרים של תאים. זה איפשר להם לעצב תאי CAR T שיוכלו לזהות ולתקוף את המולקולה הספציפית הזו, הנקראת urokinase plasminogen activator receptor (uPAR). הצוות בדק את הגישה בהצלחה במספר מודלים שונים של עכברים של מחלות הקשורות לגיל הרך, כולל סרטן ופיברוזיס בכבד, על פי ממצאים שפרסמו ב- טֶבַע.
המחקר החדש מרחיק לכת ומוכיח שטיפולים בתאים סנוליטיים (מיקוד להזדקנות) יכולים לשפר תסמינים הקשורים להזדקנות.
תאי CAR T המכוונים ל-uPAR מספקים אלטרנטיבה לתרופות המסורתיות יותר בעלות מולקולות קטנות הנחקרות כיום כדי לנקות תאים מזדקנים, מציין ד"ר לואו, שהוא גם חוקר המכון הרפואי של הווארד יוז.
"אחד האתגרים עם התרופות הנוכחיות עם מולקולות קטנות הוא שלרבות אין מנגנון פעולה מובן היטב בכל הנוגע להזדקנות. ורבות מהן הן תרופות סרטניות מחודשות עם רעילות משמעותית".
תרופות כאלה גם חייבות להינתן שוב ושוב.
"תאי T, לעומת זאת, הם בעלי יכולת לפתח זיכרון ולהימשך בגוף שלך לתקופות ארוכות באמת, וזה שונה מאוד מתרופה כימית", מציין ד"ר אמור וגאס, שהיה גם מחבר ראשון במחקר הקודם. . "עם תאי CAR T, יש לך את הפוטנציאל לקבל את הטיפול האחד הזה, ואז זה הכל. לפתולוגיות כרוניות, זה יתרון עצום. תחשוב על מטופלים שזקוקים לטיפול מספר פעמים ביום לעומת קבלת עירוי, ואז אתה" טוב ללכת למספר שנים."
יתר על כן, עם טיפול סלולרי, ניתן להנדס תכונות בטיחות כדי להפחית תופעות לוואי, כמו גם למקד בו-זמנית מולקולות מרובות על פני השטח של תאים -; הפחתת הסיכוי שהם יתקפו תאים בריאים.
אתגרים שונים משימוש בתאי CAR T נגד סרטן
באמצעות ניסויים אלו, צוות המחקר הצליח להראות: תאים חיוביים ל-uPAR גדלים עם הגיל ותורמים באופן משמעותי לחוסר תפקוד הקשור להזדקנות ברקמות; תאי CAR T המכוונים uPAR יכולים לחסל ביעילות את התאים המזדקנים ללא תופעות לוואי משמעותיות בעכברים; וכי מתן הטיפול שיפר את בריאות חילוף החומרים הן בהזדקנות רגילה והן במחלות מטבוליות הקשורות לתזונה.
עכברים חיים בדרך כלל כשנתיים, ומחקר מצא שתאי ה-CAR T המכוונים ל-uPAR נמשכו והתרחבו במשך יותר מ-15 חודשים בעכברים כשהם גדלו מנעורים לגיל מבוגר.
"במובנים מסוימים, שימוש בתאי CAR T לטיפול במחלות הקשורות לגיל מציג אתגרים ברורים משימוש בטיפולים אלה בסרטן", אומר ד"ר לואו. "אם רק תאים סרטניים בודדים ישרדו את הטיפול, הם עשויים להמשיך ולהתחלק כדי לאפשר לגידול להישנות. מכיוון שתאים מזדקנים אינם מתחלקים, ניקוי רובם אך לא כולם אמור לייצר יתרונות בריאותיים משמעותיים".
ובכל זאת, יש רף בטיחות גבוה לפיתוח טיפולים למחלות שהן פחות קטלניות מסרטן.
"אנחנו ממשיכים לפתח אסטרטגיות חדשות להנדסת טיפולי תאים כך שיהיו פחות רעילים ופחות יקרים", אומר ד"ר סדליין. "מאמצים אלו ללא ספק ירחיבו את רשימת המחלות שניתן לטפל בהן על ידי טיפולים בתאי CAR T בשנים הקרובות".
