גליובלסטומה היא גידול המוח הראשוני הנפוץ והאגרסיבי ביותר, עם הישרדות ממוצעת לאחר אבחון של פחות משנתיים, ונגדו הטיפולים הנוכחיים נותרים לא יעילים. בשנים האחרונות אימונותרפיות מעניקות למטופלים תקווה מחודשת, אם כי בהצלחה צנועה יחסית. צוות מאוניברסיטת ז'נבה (UNIGE) ובתי החולים האוניברסיטאיים של ז'נבה (HUG) הצליח לזהות סמן ספציפי על פני השטח של תאי הגידול, וליצור תאי חיסון הנושאים נוגדן להשמדתם. יתר על כן, נראה כי תאים אלו, הנקראים תאי CAR-T, מסוגלים לכוון לתאים חולים בגידול שאינם נושאים אנטיגן זה, תוך חסכון בתאים בריאים. תוצאות אלו, שפורסמו בכתב העת מחקר אימונולוגיה של סרטןהם צעד ראשון לקראת פיתוח ניסויים קליניים עם מטופלים אנושיים.
גליובלסטומות נושאות מאפיינים ביולוגיים המקשים במיוחד על הטיפול בהן. מסוגלים לעורר מיקרו-סביבה המגבילה את התקפת מערכת החיסון, הם בורחים מטיפולים סטנדרטיים וחוזרים במהירות.
דניס מיגליוריני, עוזר פרופסור במחלקה לרפואה בפקולטה לרפואה של UNIGE, בעל הקתדרה של קרן ISREC באימונולוגיה של גידולי מוח, חבר במרכז המחקר התרגום באונקו-המטולוגיה (CRTOH) ורופא מטפל האחראי על HUG Neuro -היחידה האונקולוגית, מומחית בתאי CAR-T (לתאי T לקולטני אנטיגן כימריים). אימונותרפיה זו מורכבת מאיסוף תאי T חיסוניים מחולים, שינוים גנטית במעבדה כדי לגרום להם לבטא נוגדנים המסוגלים לזהות אלמנטים ספציפיים לתאי הגידול, לפני הזרקה מחדש כדי שיוכלו למקד ספציפית לגידול.
במשך מספר שנים אנו מנסים לזהות את סמני החלבון המובעים על ידי תאי גליובלסטומה. אחד מהסמנים הללו, PTPRZ1, התגלה כחשוב במיוחד: הצלחנו ליצור תאי CAR-T הנושאים נוגדנים המכוונים ל-PTPRZ1. זהו צעד ראשון לקראת תאי CAR-T יעילים נגד גליומות ממאירות".
דניס מיגליוריני, פרופסור עוזר במחלקה לרפואה בפקולטה לרפואה של UNIGE
mRNA ליצירת תא מותאם אישית
רוב תאי ה-CAR-T נוצרים באמצעות וקטורים ויראליים, טכניקה שהוכיחה את ערכה במחלות מסוימות אך אינה מתאימה במיוחד במוח. "אכן, הם נמשכים זמן רב מאוד בהקשר של סרטן דם. המוח הוא איבר שביר, והתמדה זו עלולה ליצור סיכון לרעילות", מסביר דארל מרטינז בדויה, עמית פוסט-דוקטורט במעבדתו של דניס מיגליוריני והמחבר הראשון של מחקר זה. לכן המדענים הכניסו בתאי ה-T את ה-RNA שליח המקודד לנוגדן הרצוי. המנגנון הסלולרי אחראי לאחר מכן על ייצור החלבון הנכון לבניית הקולטן שיתרחש על פני תאי ה-T ויזהה את מטרת הגידול. "לטכניקה זו יש מספר יתרונות: CAR-Ts מציעים פלטפורמה גמישה, המאפשרת התאמות מרובות לפי הספציפיות וההתפתחות של הגידול", מסביר דארל מרטינז בדויה.
יעילות ובטיחות
כדי לבדוק ש-CAR-T תוקפים רק תאי גידול, צוות ז'נבה בדק אותם תחילה במבחנה על תאים בריאים וגידוליים. "להפתעתנו, לא רק ש-CAR-Ts לא תקפו תאים בריאים, אלא שהם גם היו מסוגלים, על ידי אפקט של צופה מהצד, לזהות ולהילחם בתאי גידול שאינם מבטאים את הסמן PTPRZ1", דניס מיגליוריני שמח לדווח. "בהקשר זה, CAR-Ts כנראה מסוגלים להפריש מולקולות פרו-דלקתיות שאחראיות לחיסול תאי גידול גם בהיעדר הסמן המקורי כאשר הם תרבותיים יחד עם תאי גידול חיוביים למטרה".
השלב השני כלל בדיקת הטיפול in vivo במודלים של עכברים של גליובלסטומה אנושית. צמיחת הגידול נשלטה, והאריך את חייהם של העכברים בצורה יוצאת דופן ללא סימני רעילות. "על ידי מתן CAR-Ts תוך גידולי במערכת העצבים המרכזית, נוכל להשתמש בפחות תאים ולהפחית מאוד את הסיכון לרעילות היקפית. עם נתונים אלה ואחרים שטרם פורסמו, כל האורות ירוקים כדי לחזות כעת ניסוי קליני ראשון בבני אדם", מסכמים המדענים.
