מדענים לחקר הסרטן לודוויג המציאו סוגים חדשים של תאי T כימריים לקולטן אנטיגן (CAR) – סוג של אימונותרפיה לסרטן – שניתן להפעיל אותם בדרגות שונות של עוצמה ואז לכבות אותם לפי דרישה עם תרופות קיימות. התכנון וההערכה הפרה-קלינית של תאי CAR-T, בהובלת מליטה אירווינג וגרטה מריה פאולה ג'ורדנו אטיאנס מסניף לוזאן של מכון לודוויג לחקר הסרטן, מפורטים בגיליון השבוע של הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים.
תאי CAR-T משמשים כבר היום לטיפול במספר סוגי סרטן דם, אך גידולים מוצקים ממשיכים להוות אתגרים משמעותיים עבור אופן טיפול זה במונחים של בטיחות ויעילות כאחד. טיפלנו בשתי הבעיות הללו על ידי הנדסה, ישירות לתוך תכנון ה-CAR, מתגי הפעלה וכיבוי המופעלים על ידי תרופות שאושרו על ידי סוכנויות רגולטוריות וכבר נמצאות בשימוש במרפאה. זה אמור לזרז את התקדמותם של תאי CAR-T הנשלטים מרחוק לניסויים קליניים."
מליטה אירווינג, מכון לודוויג לחקר הסרטן
תאי CAR-T מבטאים קולטנים סינתטיים המזהים סמנים מולקולריים ספציפיים, או אנטיגנים, על תאים סרטניים באמצעות שבר נוגדן כחיישן חיצוני. כאשר ה-CAR קושר את האנטיגן שלו לתא סרטני, מודולי האיתות שלו מופעלים ומפעילים את הנשק הציטוטוקסי המולד של תא ה-T להרוס תאי גידול.
הצרה היא שאנטיגנים רבים של גידולים מוצקים נמצאים גם בתאים בריאים, מה שמעלה את הסיכונים של מה שנקרא "מחוץ לגידול, על היעד". אלה עלולים לעורר תגובות חיסוניות הרסניות שקשה לשלוט בהן ועלולות להיות קטלניות למטופל. לעומת זאת-; ואולי לעתים קרובות יותר-; המצבים המדכאים את מערכת החיסון של המיקרו-סביבת הגידול המוצק יכולים לדחוף תאי T אנטי-גידוליים, כולל אלה המצוידים ב-CARs, למצב של חוסר תפקוד המכונה "תשישות".
"היכולת להפעיל מרחוק תאי CAR-T בדרגות שונות תוך שימוש במינונים שונים של תרופה מפעילה – ולאחר מכן לכבות לפי דרישה, לפי הצורך – ישפר את הבטיחות של טיפול זה", אמר ג'ורדנו אטיאנס. "יתר על כן, השלט הרחוק של פעילות תאי CAR-T יכול לשמש גם כדי להפחית את תשישות תאי T, ולשפר את העמידות של תגובות המטופל לטיפול."
האפשרות האחרונה נובעת ממחקרים, בראשות Crystal Mackall של לודוויג סטנפורד, המראים שמתן תאי CAR-T תקופות מנוחה בין התקפי מיקוד פעיל לגידולים משכתב את תוכניות הביטוי הגנים שלהם, מבטל את התשישות ומגביר באופן כללי את היעילות התפקודית שלהם.
CARs קלאסי הם קולטנים עם שרשרת בודדת המקשרים ישירות את הקישור לאנטיגן הגידול לרכיבי איתות פנימיים שמקורם במודולים הפונקציונליים, או "התחומים", של כמה חלבוני מפתח מתאי T. חיישן האנטיגן של ה-CAR, שמבצבץ מתא ה-T המהונדס כמו שרביט, נגזר בדרך כלל מהמקטע המקשר לאנטיגן של מולקולת נוגדן, שניתן לפתח כדי לזהות למעשה כל מטרה בתאי הגידול עם סגוליות מעולה. רכיבי האיתות הפנימיים מגיעים בדרך כלל מחלבון הנקרא CD3-ζ, שנדרש לחלוטין כדי להפעיל את תא ה-T עם קשירת אנטיגן, ומחלבון אחר שהושאל מחלבון "קו-מעורר" (כמו 4-1BB או CD28) שמגביר את התפקוד והתמדה של תאי T לאחר הפעלה.
כדי לאפשר שליטה בפעילות ה-CAR, Irving, Giordano Attianese ועמיתיו הפרידו את החלק חושת האנטיגן (שבר הנוגדן) ואת תחום ההפעלה (CD3-ζ) על שתי שרשראות נפרדות, 'שרשרת הקולטנים' ו'שרשרת האיתות'. תוך ניצול המומחיות של ברונו קורייה מהאקול פוליטכניק פדראל דה לוזאן (EPFL), הם כללו גם מודול נוסף המסוגל להקטין את שתי השרשראות עם יישום תרופה לסרטן בשם venetoclax.
כאשר היא קושרת את המודולים החיצוניים הללו, מולקולת הוונטוקלקס פועלת כמו גשר, ומביאה את שתי השרשראות יחד ליצירת קומפלקס CAR פעיל-; ועוצמת התגובה של תאי CAR-T שלאחר מכן תלויה בכמות השימוש בתרופה. החוקרים כינו את מבנה ה-CAR הזה בשם ה-"inducible-ON" (iON) CAR.
עם זאת, כדי להיות בטוחים באמת, גם את תאי ה-CAR-T יש לכבות באופן מיידי אם הם מהווים סכנה לחולים. לשם כך, החוקרים הוסיפו רכיב נוסף שניתן לסמים לשרשרת האיתות CD3-ζ המגיבה לתרופה אחרת לסרטן מאושרת בשם lenalidomide. קשירה זו, לעומת זאת, מסמנת את הקולטן לפירוק על ידי מנגנון סילוק הפסולת של התא. החוקרים מראים כי ניתן להפעיל את תאי ה-iON/OFF CAR (iONØ-CAR) הכל-באחד על ידי venetoclax ולנטרל אותם במהירות – תוך 4-6 שעות – על ידי lenalidomide.
בהמשך מתכננים החוקרים לאפיין טוב יותר את הביצועים של iON ו-iONØ-CARs שלהם מול מודלים שונים של גידולים. הם גם יבדקו האם שליטה מרחוק על התאים אכן מונעת רעילות של תגובות CAR-T פעילות יתר ואם התקפי מנוחה תקופתיים יכולים לשפר את השליטה ארוכת הטווח של גידולים.
