סוג חדש של אימונותרפיה מבוססת תאים מראה הבטחה ללימפומות של תאי B ו – עקב חידושים בייצור – עשוי להפוך את הטיפולים האימונותרפיים הסלולריים עתידיים פחות יקרים ונגישים יותר לחולים. ניסוי קליני שלב 1 מצא כי אימונותרפיה אחת כזו בטוחה לחולים עם מספר סוגים של לימפומה של תאי B, סוג של סרטן דם. נדרשים מחקרים גדולים יותר כדי להעריך את היעילות, אך נתונים מוקדמים מצביעים על כך שגישה זו יכולה להציע חלופה פחות רעילה לטיפולים בתאי CAR-T המאושרים על ידי מנהל המזון והתרופות לטיפול בלימפומה.
המחקר, בהובלת חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, פורסם ב-9 בינואר ב- ה-Lancet. הניסוי הקליני נערך בתשעה אתרים ברחבי ארה"ב, כאשר מרכז הסרטן Siteman, הממוקם בבית החולים היהודי בארנס וב-WashU Medicine, רשם את המספר הגבוה ביותר של משתתפים.
בדומה לטיפול בתאי CAR-T, שבו תאים חיסון הנקראים תאי T נקצרים מהמטופל ומשונים גנטית כדי לתקוף תאים סרטניים, גישה חדשה זו מהנדסת סוג אחר של תא חיסון הנקרא תא רוצח טבעי (NK). עבור הטיפול החדש, תאים אלה נגזרים מתאי גזע שמקורם ברקמת תורם בוגר בריא – הנקרא תאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) – כדי ליצור תאי CAR-NK טיפוליים. לתאי CAR-NK החדשים הללו יש תכונות המאפשרות לתת אותם לכל מטופל מבלי לעורר מחלות שתל לעומת מארח.
ההבדל העיקרי בין תאי CAR-NK אלה למוצרי תאי CAR-T שאושרו על ידי ה-FDA טמון בקלות הייצור. נכון לעכשיו, 10-20% מהמטופלים הזקוקים לטיפול בתאי CAR-T אינם יכולים לגשת לטיפול עקב כשל בייצור או התקדמות המחלה במהלך הייצור. תאי CAR-NK טיפוליים המיוצרים מ-iPSC נותנים מענה לכמה מהמגבלות העיקריות של טיפולים בתאי CAR-T ויכולים להפוך את האימונותרפיה הסלולרית לנגישה יותר ברחבי העולם".
ארמין גאבאדי, MD, סופר ראשי, פרופסור לרפואה ומנהל קליני של המרכז לאימונותרפיה גנטית ותאית ב-WashU Medicine
אימונותרפיה מהמדף
בטיפולים אימונותרפיים מבוססי תאים, רתימת תאי NK מהווה גם חלופה אטרקטיבית לתאי T, בין השאר, מכיוון שניסויים קליניים אחרים הראו שתאי NK הניתנים באופן טיפולי נוטים לגרום לפחות תופעות לוואי חמורות מאשר תאי CAR-T.
מוצר התא CAR-NK שנחקר בניסוי זה – הנקרא FT596 – פותח על ידי Fate Therapeutics, שמימנה את הניסוי. בהשוואה למוצרים מסורתיים של תאי CAR-T, ל-FT596 יש כמה הבדלים בתכנון ובייצור שיכולים להפחית את העלות, להאיץ את הייצור ולהפוך סוג זה של אימונותרפיה סלולרית לזמינה ליותר מטופלים ברחבי העולם.
ל-FT596 תכונות המאפשרות לתאי CAR-NK למקד את הסרטן בשתי דרכים שונות כדי למנוע עמידות לגידול, בהשוואה לטיפול סטנדרטי בתאי CAR-T, המכוון רק לתאי הסרטן בדרך אחת.
מוצרי תאי CAR-T מיוצרים על ידי קצירת תאי T מתורמים או ישירות מהמטופל, משלוחם למתקן ייצור, שינוי גנטי שלהם, הרחבת מספרם ואז משלוחם חזרה למתן לחולה בתהליך שלוקח שלושה לחמישה שבועות. תוצרי תאי CAR-NK שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים, כגון FT596, מבטלים את הקציר, המשלוח הראשוני והייצור הספציפי למטופל, מכיוון שהוא זמין באופן מיידי לגישה רחבה למטופל.
תאי CAR-NK טיפוליים אלו עשויים מתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים שמקורם בשורות תאים פיברובלסטים של תורם בריא עם ייצור מרכזי של מספר רב של מנות לכל הפעלת ייצור. ניתן להכין תאי CAR-NK אלו מבעוד מועד, לאחסן ולשלוח לרופא המטופל בעת הצורך או מראש. זה דומה לתרופות מדף בבית מרקחת, מה שעשוי להפוך טיפולי תאי CAR-NK שמקורם ב-iPSC לנגישים יותר לחולים במקומות שבהם לשירותי הבריאות אין תשתית לאיסוף, להקפיא ולשלוח תאים תורמים, לדברי החוקרים. תהליך ייצור תאי CAR-NK מונע גם את השונות הנראית במוצרי טיפול תאי כאשר התאים ההתחלתיים מקורם בכל פעם מתורם ייחודי.
תוצאות מבטיחות של אימונותרפיה CAR-NK
כדי להעריך את הבטיחות של אימונותרפיה סלולרית מהמדף, המחקר נתן את תאי CAR-NK ל-86 חולים עם לימפומות תאי B שקשה לטפל בהן. בממוצע, מטופלים כבר קיבלו ארבעה קווי טיפול, כולל טיפול תאי CAR-T באישור ה-FDA עבור 33 מהמטופלים. סוגי הסרטן שלהם לא הגיבו לטיפולים האלה בתחילה או שחזרו מאוחר יותר. לחולים עם לימפומה שמחלתם חזרה לאחר מספר קווי טיפול יש פרוגנוזה גרועה מאוד, כאשר רובם נכנעים למחלה תוך מספר חודשים.
הניסוי בדק מינונים הולכים וגדלים של תאי CAR-NK ומצא שחולים סובלים אפילו את המינון הגבוה ביותר שניתן בניסוי זה. החוקרים בדקו את תאי CAR-NK אלו לבדם ב-18 חולים ובשאר המטופלים בשילוב עם rituximab, נוגדן חד שבטי המסייע לכוון עוד יותר את תאי CAR-NK לתאי לימפומה.
בסך הכל 10 משתתפי המחקר חוו תסמונת שחרור ציטוקינים בדרגה נמוכה, תופעת לוואי של אימונותרפיה שנוהלה עם טיפולים נוספים. אף אחד מהמטופלים לא חווה רעילות עצבית, שיכולה להוות סיבוך רציני עבור חלק מהחולים המקבלים טיפול בתאי CAR-T. תוצאות אלו מצביעות על מתן תאי CAR-NK בבטחה במסגרת חוץ.
חולים עם לימפומה פוליקולרית, צורה שגדלה לאט של סרטן הדם, הגיבו הכי הרבה לטיפול הניסיוני. כולם הגיבו לפחות חלקית, ו-85% חוו תגובה מלאה, כלומר לא ניתן היה לזהות עוד את הסרטן שלהם לאחר טיפול בתאי CAR-NK. תגובה זו נמשכה בממוצע כמעט 17 חודשים לאחר הטיפול. מבין 20 חולים עם מחלה חוזרת או מתקדמת לאחר טיפול תאי CAR-T סטנדרטי שקיבלו טיפול תאי CAR-NK בתוספת rituximab, 45% הגיבו עם 30% השיגו הפוגה מלאה.
"במטופלים עם לימפומה פוליקולרית, FT596 הראה יעילות דומה לשלושת הטיפולים בתאי CAR-T שאושרו על ידי ה-FDA, אך עם רעילות מופחתת משמעותית", אמר Ghobadi. "עבור חולים עם לימפומה של תאי B גדולים שעוברים טיפול תאי CAR-T באישור ה-FDA, כ-60% חווים הישנות. לחולים אלו יש אפשרויות טיפול מוגבלות מאוד, ולרובם שורדים חודשים ספורים בלבד. מחקר זה מדגים שכמעט מחצית חולים אלה יכולים להשיג הפוגה מלאה או חלקית נוספת עם FT596, המייצג שיפור משמעותי."
הבטיחות לכאורה של הגישה החדשה הופכת אותה למושכת גם לחקור את הפוטנציאל של תאי CAR-NK בטיפול בגידולים מוצקים ומחלות אוטואימוניות.
Ghobadi A, Bachanova V, Patel K, Park JH, Flinn I, Riedell PA, Bachier C, Diefenbach CS, Wong C, Bickers C, Wong L, Patel D, Goodridge J, Denholt M, Valamehr B, Elstrom RL, Strati P תאי הורגים טבעיים של קולטן אנטיגן כימריים המושרים בתאי B שמקורם בתאי גזע. לימפומה: שלב 1, ניסוי ראשון באדם. ה-Lancet. 9 בינואר 2025.
עבודה זו מומנה על ידי Fate Therapeutics, שפיתחה וייצרה את FT596. לממן היה תפקיד בתכנון המחקר, איסוף נתונים, ניתוח נתונים, פרשנות וכתיבת הדו"ח.