תאי סרטן פועלים יחד כדי למקור חומרים מזינים מסביבתם-תהליך שיתופי אשר התעלמו בעבר על ידי מדענים אך עשויים להיות יעד מבטיח לטיפול בסרטן.
"זיהינו אינטראקציות שיתופיות בין תאי סרטן המאפשרים להם להתפשט", אמר קרלוס כרמונה-פונטיין, פרופסור חבר לביולוגיה באוניברסיטת ניו יורק והמחבר הבכיר של המחקר שפורסם בפורסם בפורסם טֶבַעו "חשיבה על המנגנונים שתאי הגידול מנצלים יכולה ליידע טיפולים עתידיים."
מדענים ידעו זה מכבר כי תאי סרטן מתחרים זה בזה על חומרים מזינים ומשאבים אחרים. עם הזמן גידול הופך לאגרסיבי יותר ויותר ככל שהוא נשלט על ידי תאי הסרטן החזקים ביותר.
עם זאת, אקולוגים יודעים גם כי אורגניזמים חיים משתפים פעולה, במיוחד בתנאים קשים. לדוגמה, פינגווינים יוצרים הצטופפות הדוקות לשמירה על חום במהלך הקור הקיצוני של החורף, כאשר הצטופפות שלהם צומחות בגודלם ככל שהטמפרטורות יורדות-התנהגות שלא נצפתה במהלך חודשים חמים יותר. באופן דומה, מיקרואורגניזמים כמו שמרים עובדים יחד כדי למצוא חומרים מזינים, אך רק כאשר הם עומדים בפני רעב.
תאי סרטן זקוקים גם לחומרים מזינים כדי לשגשג ולשכפל לגידולים מסכני חיים, אך הם חיים בסביבות בהן חומרים מזינים נדירים. האם יתכן שתאי סרטן עובדים יחד כדי לחפש משאבים?
כדי לקבוע אם תאי סרטן משתפים פעולה, החוקרים עקבו אחר צמיחת התאים מסוגים שונים של גידולים. בעזרת מיקרוסקופ רובוטי ותוכנת ניתוח תמונות שהם פיתחו, הם ספרו במהירות מיליוני תאים במאות תנאים לאורך זמן. גישה זו אפשרה להם לבחון תרבויות גידולים במגוון צפיפות–מאכלס מאוכלס בדלילות לאלה עמוסים בתאים סרטניים-וברמות שונות של חומרים מזינים בסביבה.
ידוע כי תאים סופגים חומצות אמינו באופן תחרותי. אך כאשר תאי הסרטן שנחקרו היו מורעבים מחומצות אמינו כמו גלוטמין, כל סוגי התאים שנבדקו הראו צורך חזק לעבוד יחד כדי לרכוש את החומרים המזינים הזמינים.
באופן מפתיע, צפינו כי הגבלת חומצות אמינו הועילה לאוכלוסיות תאים גדולות יותר, אך לא דלילות, מה שמרמז שמדובר בתהליך שיתופי התלוי בצפיפות האוכלוסייה. התברר ממש שיש שיתוף פעולה אמיתי בין תאי הגידול. "
קרלוס כרמונה-פונטיין, פרופסור חבר לביולוגיה, אוניברסיטת ניו יורק
באמצעות ניסויים נוספים עם תאי סרטן העור, השד והריאה, החוקרים קבעו כי מקור מפתח לחומרים מזינים לתאי סרטן נובע מחתיכות אוליגופפטידים של חלבונים המורכבים משרשראות קטנות של חומצות אמינו שנמצאות מחוץ לתא.
"כאשר תהליך זה הופך לשיתופי פעולה הוא שבמקום לתפוס את הפפטידים האלה ולבלוע אותם באופן פנימי, מצאנו שתאי הגידול מפרישים אנזים מתמחה שמעכל את הפפטידים האלה לחומצות אמינו חופשיות", הסביר כרמונה-פונטיין. "מכיוון שתהליך זה קורה מחוץ לתאים, התוצאה היא מאגר משותף של חומצות אמינו שהופכות לטובת הכלל."
קביעת האנזים שהופרשה על ידי תאי סרטן, המכונים CNDP2, הייתה תגלית חשובה. החוקרים זיהו את האנזים על ידי בדיקת תרופות שונות כדי לבדוק אם הם מנעו מתאי הגידול לעכל את האוליגופפטידים לחומצות אמינו חופשיות. כאשר הוחל התרופה בסטטין על תאי סרטן, מעכב את תפקוד CNDP2, התאים לא הצליחו להאכיל את האוליגופפטידים והונעו להכחדה.
כעת, כשהחוקרים ידעו ש- CNDP2 הוא גורם מאחורי התהליך השיתופי המאכיל תאים סרטניים, הם יכולים לבדוק מה קורה כאשר האנזים חסר.
החוקרים השתמשו בטכנולוגיית העריכה הגנטית CRISPR כדי למחוק-או "דופק"- CNDP2 גן (המייצר את האנזים CNDP2) בתאי הגידול. לאחר מכן, הם בדקו כיצד תאים אלה יצרו גידולים בעכברים והשוו את צמיחתם לגידולים שנוצרו על ידי תאים זהים שעדיין נושאים את CNDP2 גֵן. צמיחת גידולי הנוקאאוט הופחתה באופן משמעותי, הבדל שהיה בולט עוד יותר כאשר מחיקת CNDP2 שולב עם הגבלת הגישה של הגידול לחומצות אמינו באמצעות דיאטות דלות בחומרים מזינים אלה. הם גם הצליחו להפחית את צמיחת הגידולים עם CNDP2 רגיל על ידי שילוב של דיאטות אלה עם Bestatin, שילוב שיכול לעזור במרפאה.
"מכיוון שהסרנו את יכולתם להפריש את האנזים ולהשתמש באוליגופפטידים בסביבתם, תאים ללא CNDP2 כבר לא יכולים לשתף פעולה, מה שמונע צמיחת גידולים", אמרה כרמונה-פונטיין. "התחרות היא עדיין קריטית להתפתחות הגידולים והתקדמות הסרטן, אך המחקר שלנו מציע כי גם אינטראקציות שיתופיות בתוך גידולים חשובות."
החוקרים מקווים כי ממצאיהם יסייעו ליידע טיפולי סרטן שמכוונים לשיתוף פעולה בין תאי סרטן-"תרומה רעיונית שתשפיע על המרפאה", אמרה כרמונה-פונטיין. לדוגמה, התרופה Bestatin שימשה בבטחה בבני אדם במשך עשרות שנים כתוספת לכימותרפיה, במיוחד ביפן, אך היא בעלת יעילות מוגבלת בפני עצמה.
"אנו מקווים שהבנה ברורה יותר של מנגנון זה יכולה לעזור לנו להפוך את התרופות לממוקדות ויעילות יותר", אמרה כרמונה-פונטיין.
מחברי המחקר הנוספים כוללים את Gizem Guzelsoy, Setiembre Elorza, Manon ROS, Logan Schachtner, Spencer Hobson-Gutierrez ו- Parker Rundstrom של המרכז לגנומיקה וביולוגיה של מערכות של ניו יורק; Makiko Hayashi, Ray Pillai ו- Thales Papagiankopoulos ממרכז הסרטן Perlmutter ב- NYU Langone Health; ג'וליה ברונר ולידיה פינלי ממרכז הסרטן של סלואן קטרינג אנדרטה; ויליאם ווקוביץ 'של כימיטופ גליקופפטיד; ו- Maxime Deforet of Sorbonne Université.
המחקר נתמך על ידי המכון הלאומי לסרטן (DP2 CA250005), האגודה האמריקאית לסרטן (RSG-21-179-01-TBE), נאמני צדקה של Pew (00034121), מענק אימון גנטיקה התפתחותי של NIH (5T32HD007520-20), SLOAN אזכרה. Marie-josée Kravis Women in Science של קטרינג, וקרן תאי הגזע של ניו יורק, כמו גם תמיכה ב- NIH במעבדת הפרוטאומיקה של NYU Langone (P30CA016087) ולסלואן קטרינג זיכרון (CA008748).
