באחרונה טֶבַע מחקר, חוקרים גילו את זה קריים-הבעת אסטרוציטים בסטריאטום המרכזית ממלאים תפקיד מפתח בביטוי של התנהגויות חוזרות ונשנות הקשורות למחלות נוירו-פסיכיאטריות רבות, ובכך מדגימים את הפוטנציאל שלה כמטרה טיפולית.
לימוד: אסטרוציטים סטריאטליים חיוביים ל-Crym מציבים התנהגות מתמשכת. קרדיט תמונה: Vitaly Sosnovskiy / Shutterstock.com
מה הם אסטרוציטים?
אסטרוציטים הם תאי גליה דומיננטיים במערכת העצבים המרכזית (CNS) ומקיימים אינטראקציה עם נוירונים אחרים כדי להפעיל תכונות מטבוליות, עצביות, מבניות והומיאוסטטיות שונות. אסטרוציטים מציגים תכונות שונות הייחודיות למיקומם הספציפי בתוך המוח; עם זאת, עדיין לא ברור כיצד מתפקדים אסטרוציטים מיוחדים במעגלים העצביים הקשורים אליהם וכיצד פעילויות אלו תורמות לפיזיולוגיה ולהתנהגות תקינים, כמו גם להתפתחות של מחלות נוירולוגיות מסוימות.
הגרעינים הבסיסיים מאכלסים את הסטריאטום, המורכב מאסטרוציטים המבטאים מאוד את קריים גֵן. קריים מקודד ל-µ-crystallin, חלבון ציטוזולי שדווח כי הוא מתפקד כקטמין רדוקטאז או נקשר ל-Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) כדי לווסת את הורמון בלוטת התריס T3.
מחקרים קודמים הראו זאת קריים ביטוי עשוי להיות קשור לטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), סכיזופרניה ומחלת הנטינגטון (HD). עם זאת, נותר חוסר בנתונים על התפקיד המדויק של קריים באסטרוציטים סטריאטליים ותפקוד µ-קריסטלין בתוך המוח.
הלוקליזציה של קריים ו-µ-גבישלין
דגימות סטריאטום הושגו במקור מאנשים שאובחנו עם הפרעה אובססיבית קומפולסיבית (OCD) או HD כדי לזהות גנים מועשרים הנמצאים בתוך אסטרוציטים סטריאטליים. בהשוואה לרקמות בקרה, CRYM הורד ויסות לכ-40% בתוך הגרעין הקאודטי הן בדגימות OCD והן בדגימות HD. כמו כן, דגמי עכברים של HD הוכיחו זאת CRYM הוא בין 4% העליונים של הגנים המוחלטים, ובכך מצביע על התפקיד המכריע של גן זה בפתולוגיה של HD.
תצפיות אלה הובילו לאחר מכן in vivo לימודים, שבהם קריים הביטוי היה דומיננטי בתוך הסטריאטום, כאשר אסטרוציטים המבטאים µ-קריסטלין מהווים כ-49% מהאסטרוציטים באזור זה של המוח. ליתר דיוק, ביטוי µ-גבישי היה גבוה במיוחד בתוך האזור התת-חדרי (SVZ), ובכך מאשר כי קריים הביטוי עשוי להיות מוקצה אנטומית לאוכלוסייה ספציפית של אסטרוציטים סטריאטליים.
חוקרת את ההשפעות של קריים אובדן תפקוד
כדי להבהיר את תפקידו של ה קריים גן, החוקרים פיתחו שישה קריים זני עכברים נוק-אאוט (KO) המשתמשים בחומצות ריבו-נוקלאיות חד-מדריך (sgRNA) המקובצות ב-CRISPR-Cas9-חומצות ריבו-נוקלאיות (sgRNA) שנמסרו באמצעות מתן תוך-גולגולתי (AAV), שלוש מהן נבחרו בסופו של דבר בשל העדיפות שלהן. יעילות KO.
שלושה שבועות לאחר מתן AAV, רמות µ-קריסטלין בתוך אסטרוציטים ירדו ב-80%, למעט אלו שנמצאים ב-SVZ. למרות ש קריים KO לא גרם לירידה משמעותית במשקל או להשפעות התנהגותיות בבדיקות השדה הפתוח, טביעת הרגל והרוטארוד, לעכברים אלו היה זמן חביון קצר יותר להתחיל ומשכי חפירה ארוכים יותר במבחן הטמנת השיש. כמו כן נצפו משך זמן ארוך יותר של טיפוח עצמי וליקוק בקבוקי מים קריים עכברי KO.
קריים עכברי KO גם בילו יותר זמן עם אובייקט מוכר במשימת זיהוי האובייקטים החדשה, מה שעשוי להצביע על התמדה עבור אותו אובייקט. התנהגויות מתמשכות אלו שנצפו ב קריים עכברי KO יכולים להיות מתואמים לאלה הקשורים להפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות מסוימות כולל OCD, HD, תסמונת טורט, אוטיזם והתמדה הקשורה להתאבדות ב-HD.
יתר על כן, קריים עכברי KO הפגינו ריכוז מוגבר של נוירונים cFOS+, שהוא סמן לפעילות עצבית מוגברת, בתוך הקורטקס האורביטופרונטלי הצידי (IOFC), הסטריאטום המרכזי והתלמוס הגבי (dTH). נמצא כי תחזיות רצועות IOFC פולשות לסטריאטום המרכזי שהציגה רמות גבוהות של Crym+ נוירונים, תצפית שהייתה מעורבת בעבר ב-OCD.
קריים מנגנון פעולה
כרומטוגרפיית גז-ספקטרומטריית מסה (GC-MS) שימשה כדי להשוות את יחס הגלוטמט/גמא-אמינו-בוטיר (GABA) ב קריים דגימות KO ושליטה בסטריאטליות. בהשוואה לעכברי ביקורת, יחס הגלוטמט/GABA היה גבוה משמעותית ב קריים עכברי KO, מה שמצביע על שחרור גדול יותר של גלוטמט מהתחזיות IOFC.
הפחתה משמעותית של GABA ומונואמין אוקסידאז B (MOAB), שהאחרון שבהם הוא אנזים אסטרוציטי המייצר GABA, נצפתה גם ב קריים עכברי KO. תצפיות אלו מצביעות על כך שעירור סינפטי מוגבר ממסופי IOFC מוביל לרמות נמוכות יותר של GABA טוניק, הגורם לעיכוב קדם-סינפטי מופחת.
משמעות המחקר
קרייםאסטרוציטים המבטאים בסטריאטום המרכזית מווסתים את שחרור ה-GABA מה-IOFC אל הסטריאטום המרכזי. חשוב לציין, אובדן ויסות זה יכול להוביל להתמדה, הכרוכה בהמשכה או חזרה של תגובה או פעילות, פנוטיפ המדווח לעיתים קרובות ב-OCD, אוטיזם, תסמונת טורט ו-HD.
ממצאים אלה מספקים הדרכה לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות עתידיות שיכולות לכוון לשחרור של נוירוטרנסמיטורים ממסופי IOFC המקרינים לתוך הסטריאטום המרכזי. יתר על כן, זיהוי של אסטרוציטים מועשרים באזור מוח יכול גם לתמוך במחקרים עתידיים שמטרתם לזהות מעגלים וגרעינים ספציפיים המעורבים במחלות נוירולוגיות שונות.
