החוקרים חשפו אסטרטגיית הישרדות התגנבות בה משתמשים תאי מלנומה כדי להתחמק מטיפול ממוקד, ומציעים גישה חדשה ומבטיחה לשיפור תוצאות הטיפול.
המחקר, שפורסם ב מערכות תאים ונערכו על ידי חוקרים במכון לביולוגיה של מערכות (ISB) ומכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) מזהה מנגנון הסתגלות לא גנטי, הפיך המאפשר לתאי מלנומה לשרוד טיפול עם מעכבי BRAF. על ידי זיהוי וחסימה של תגובה מוקדמת זו, החוקרים הציעו טיפול משולב שיכול לעכב את ההתנגדות ולהעצים את היעילות של הטיפולים הקיימים.
פיצוח קוד בריחת התרופות של מלנומה
מלנומה, הצורה הקטלנית ביותר של סרטן העור, מונעת לרוב על ידי מוטציות בגן BRAF, מה שמדלק את צמיחת הגידול הבלתי מבוקרת. בעוד שמעכבי BRAF (כמו Vemurafenib) עוצרים בתחילה את גידול הגידולים, גידולים רבים מתאימים במהירות ושורדים טיפול, מה שמוביל לכישלון בטיפול.
שלא כמו התנגדות מסורתית המונעת על ידי מוטציות גנטיות, מחקר זה חושף תהליך הסתגלות מוקדם ודינאמי המתרחש תוך שעות עד ימים מיום הטיפול התרופתי – הרבה לפני שהתנגדות גנטית תופסת. באופן מפתיע, תהליך זה אינו מסתמך על הפעלה מחדש של מסלול ה- BRAF-ERK, שהוא מנגנון ההתנגדות הרגיל.
באמצעות ניתוחי פוסופופרוטאומיקה מבוססי ספקטרומטריה המונית וניתוחי טרנסקריפטומיקה עמוקים, החוקרים מיפו את השינויים המולקולריים בתאי מלנומה לאורך דקות, שעות וימים של טיפול במעכבי BRAF.
"גילינו שלמרות שמסלול האיתות של BRAF-ERK היה מדוכא במהירות ובעיקר, תאי סרטן לא הסתמכו על הפעלה מחדש של ה- ERK כדי לשרוד. במקום זאת, הם עוררו מסלול איתות של קינאז משפחתי SRC (SFK) אלטרנטיבי, שקידם את הישרדות התא והתאוששות תאי," אמר צ'ונמאי ליו, ליטוריסטים של Co.
הפיכת חולשה למטרה
תגלית מרכזית במחקר זה הגיעה כאשר החוקרים קישרו בין הפעלת SFK למיני חמצן תגובתי (ROS), תגובת לחץ סלולרית המצטברת תחת עיכוב BRAF. ככל שרמות ה- ROS זינקו, פעילות SFK התרחשה, ועזרה לתאי מלנומה לעמוד בטיפול. עם זאת, הסתגלות זו הייתה הפיכה – כאשר הוסרה הטיפול, התאים חזרו למצבם המקורי.
מתוך הכרה בעקב אכילס זה, הצוות בדק גישה משולבת: זיווג מעכבי BRAF עם מעכב ה- SFK Dasatinib.
על ידי הוספת Dasatinib, חסמנו את מנגנון הבריחה ההסתגלות הזה, והפחתת משמעותית את ההישרדות של תאי המלנומה וייצוב הגידולים במודלים של בעלי חיים. "
Wei Wei, Phd, ISB פרופסור חבר, מחבר משותף לתאריך
חשוב לציין כי עיכוב SFK בלבד לא השפיע מעט על תאי המלנומה, והדגיש את הצורך בטיפול משולב אסטרטגי לדיכוי התאמת מלנומה לפני שמתפתחת התנגדות במלואה.
נשיא ISB ופרופסור ג'ים הית ', דוקטורט, סופר אחר תואם משותף, אמר כי "לגישה זו יש פוטנציאל להאריך את היעילות של מעכבי BRAF ולשפר את תוצאות המטופלים.
במבט קדימה: דרך למרפאה
מעבר לחשיפת מנגנון מפתח של התאמת תרופות, מחקר זה מדגיש את חשיבות ההתערבות המוקדמת כדי למנוע את התרחשותו. זה גם מדגיש הצטברות ROS והפעלת SFK כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים לזיהוי חולים שעשויים ליהנות מטיפול משולב זה.
מחקרים פרה -קליניים נוספים ומחקרים קליניים יהיו נחוצים כדי לאמת אסטרטגיית טיפול משולבת זו ולקבוע את הפוטנציאל שלה לשימוש קליני רחב יותר.
מחקר זה מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות וקרן הטיפול באנדי היל.
