דלקת כבד, תופעת לוואי שכיחה של סרטן במקומות אחרים בגוף, קשורה זה מכבר לתוצאות סרטן גרועות יותר ולאחרונה קשורה לתגובה לקויה לאימונותרפיה. כעת, צוות בראשות חוקרים ממרכז אברמסון לסרטן ומבית הספר לרפואה פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה מצא סיבה גדולה לכך.
במחקר שלהם, שפורסם היום ב אימונולוגיה של הטבעגילו החוקרים כי דלקת כבד הנגרמת על ידי סרטן גורמת לתאי כבד להפריש חלבונים הנקראים חלבוני עמילואיד A (SAA), המסתובבים בגוף ומעכבים את יכולתם של תאי T – כלי נשק אנטי סרטניים מרכזיים של מערכת החיסון – לחדור פנימה. ולתקוף גידולים במקומות אחרים.
אנחנו רוצים להבין טוב יותר מה גורם לסרטן להתנגד או להגיב לאימונותרפיה כדי לעזור לעצב אסטרטגיות יעילות יותר עבור חולים. הממצאים שלנו מראים שתאי כבד – עם שחרורם של חלבוני SAA – משמשים ביעילות כנקודת ביקורת חיסונית המווסתת חסינות אנטי-סרטנית, מה שהופך אותם למטרה טיפולית מבטיחה."
גרגורי ביטי, MD, PhD, סופר בכיר, פרופסור חבר להמטולוגיה-אונקולוגיה ומנהל המחקר הקליני והתרגומי של המרכז לחקר סרטן הלבלב בפן
המחקר מתבסס על מחקרים קודמים של הצוות, כולל המחברים המובילים המשותפים מרדית' סטון, דוקטורט, עמית מחקר וג'סי לי, סטודנט לתואר שני, בנושא דלקת כבד בסרטן: במחקר משנת 2019, הם הראו כיצד זה מקדם גידול בלבלב גרורה לאיבר זה. בשנת 2021, חוקרים ממעבדת Beatty הבחינו כי דלקת מערכתית, המערבת רבות מאותן מולקולות המעורבות בגרורות בכבד, קשורה לתגובות גרועות יותר לטיפולים אימונותרפיים בחולי סרטן הלבלב. המחקר האחרון נועד לחקור ביתר פירוט כיצד דלקת בכבד עשויה לחסום את ההשפעות של טיפולים אלה לחיזוק מערכת החיסון.
ראשית, הם בחנו מודלים של עכברים של סרטן הלבלב, מדדו את כמות חדירת תאי ה-T בגידולי הלבלב – אינדיקטור בסיסי לפעילות חיסונית אנטי-גידולית. הם גילו שעכברים עם פחות חדירת תאי T בגידולים שלהם נטו לסבול מדלקת כבד יותר. עכברים אלה הראו גם סימנים חזקים יותר של מסלול איתות דלקתי הנקרא מסלול IL-6/JAK/STAT3-; אותו מסלול שהצוות הטיל על גרורות בכבד במחקר שלהם ב-2019.
בהמשך הראו החוקרים שהפעלת STAT3 בתאי כבד קשורה לייצור מופחת של תאי חיסון הנקראים תאים דנדריטים, שהם קריטיים לתגובות תקינות של תאי T. כאשר המדענים מחקו STAT3 מתאי כבד, ייצור תאים דנדריטים ופעילות תאי T עלו, וגידולים שבעבר היו להם רק חדירת תאי T נמוכה פיתחו חדירת תאי T גבוהה.
בסופו של דבר, הצוות מצא כי להפעלת STAT3 בתאי כבד יש את ההשפעה המדכאת את תאי ה-T ואת תאי ה-T על ידי גרימת ייצור של חלבוני SAA, המכוונים לקולטנים על תאי מערכת החיסון. למחיקת חלבוני ה-SAA הייתה אותה השפעה משחזרת מערכת החיסון כמו למחיקת STAT3, והגדילה את זמני ההישרדות ואת הסבירות לריפוי בעכברים שהוסרו להם גידולי לבלב בניתוח.
כדי להבין אם ממצאי מודל העכברים יתורגמו לבני אדם, החוקרים מדדו את רמות SAA בדגימות רקמה של חולים שגידולי הלבלב שלהם הוסרו בניתוח ומצאו שלאלה עם רמות SAA נמוכות בניתוח יש זמני הישרדות ארוכים משמעותית לאחר מכן. .
"הממצאים התרגומיים בחולים אנושיים מדגישים את הרלוונטיות הקלינית הסבירה של התגליות שלנו בעכברים", אמרה ביטי. "עכשיו, כשהראינו כיצד דלקת בכבד מציבה מחסום בפני אימונותרפיה, הצעד הבא שלנו הוא לראות אם ניתן לכוון את אותו מסלול להיפוך דלקת בחולים שכבר יש להם גרורות בכבד."
צוות המחקר עובד כעת על הקמת מחקרים פרה-קליניים נוספים ובסופו של דבר קליניים של חומרים מעכבי STAT3 ו/או SAA כטיפולים נוספים פוטנציאליים בשילוב עם אימונותרפיה – למשל, לפני ניתוח – שיכולים לשפר את חולי הסרטן תוצאות.
התמיכה במחקר ניתנה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (T32 CA009140, T32-HL007439-41, K12-CA076931-21, R01-CA197916, R01CA245323, U01 CA224193 ו-U01 CA2241 Research Foundation, Cancer Runy, קרן DaM Runy, Cancer Runy. קונסורציום, משרד ההגנה האמריקאי (W81XWH2110622, W81XWH2110621), Stand Up to Cancer, הקרן לחקר הסרטן של רוברט ל., ה-Penn-Wistar SPORE בסרטן העור, AACR-The Mark Foundation for Cancer Research, ו-Pancreatic Cancer Action Action. רֶשֶׁת.
