במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבעחוקרים בוחנים גליובלסטומה קלינית ודגימות תוך גולגולתיות שפירות כדי לקבוע את הנוכחות והתפקוד של תאי מערכת החיסון במוח.
לימוד: יחידות לימפואידיות פונקציונליות קרניואנצפליות בגליובלסטומה. קרדיט תמונה: גורודנקוף / Shutterstock.com
המחסום הנוירו-אימוני
מבחינה היסטורית, המוח נתפס כאיבר 'חסוני', שבו מתרחשות מעט פעילויות אימונולוגיות בתוך המוח. לאחרונה, חוקרים זיהו את נוכחותם של תאי חיסון מולדים וסתגלניים בתוך מקלעת הכורואיד, קרומי המוח והסינוסים הדוראליים. נוכחותם של תאי חיסון בממשק זה בין מערכת העצבים המרכזית (CNS) לשאר הגוף מאפשרת העברת מידע מהמוח דרך נוזלים אינטרסטיציאליים, מוח שדרה ולימפה.
השיבוש של המחסום הנוירו-אימוני עשוי להיות מעורב במחלות ממאירות, כגון גליובלסטומה; עם זאת, מעכבי נקודת ביקורת חיסונית נקשרו עם יעילות מוגבלת בטיפול בגליובלסטומות. דיכוי חיסוני מערכתי ועמידות אימונותרפיה מהותית, אדפטיבית ונרכשת עשויים למנוע מטיפולים אימונותרפיים אלה להגיע בהצלחה לגידולי מוח.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי בדק אוכלוסיות של תאים חיסוניים הנמצאים בתוך דגימות מח עצם גולגולתי כדי לקבוע את השכיחות והתפקוד של תאים אלו.
דגימות קליניות התקבלו ממטופלים שאובחנו עם גליובלסטומה מסוג Isocitrate Dehydrogenase (IDH) בדרגה ארבע, שלא היו להם היסטוריה של כימותרפיה או טיפול בהקרנות. סריקות טומוגרפיה ממוחשבת לאחר ניתוח (CT) התקבלו תוך 24 שעות מרגע איסוף הדגימה, בעוד שצילומי תהודה מגנטית (MRI) התקבלו תוך 72 שעות. תיוג רדיוני CXC chemokine receptor 4 (CXCR4) שולב גם עם נתוני הדמיה של טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים-CT (PET-CT) כדי להמחיש ולכמת נוכחות של תאים המבטאים CXCR4 בתוך עצם הגולגולת ורקמות הגידול.
תרביות רקמה ראשוניות ותרחפי תא בודד בודדו מרקמת גידול, עצם ודם שנכרתו. בתוך השעיות התאים, נמדדו אשכולות של התמיינות 45 (CD45+), CD4+, ותאי CD8+ ציטוטוקסיים, תאי T רגולטורי CD4+ (Treg) ורמות תאים בלתי משתנים (MAIT) הקשורים ברירית.
מיון תאים עם הפעלה מגנטית בוצע גם כדי לבודד תאי חיסון CD45+ מעצם הנגזרת מקרניוטומיה, תאים חד-גרעיניים בדם היקפי ורקמת גליובלסטומה. פוטנציאל שגשוג אישי של תאי T ותגובתיות הגידול נקבעה באמצעות תאי T ציטוטוקסיים מורחבים מהגידול, מדם היקפי ודגימות עצם הגולגולת.
ממצאי המחקר
בסך הכל נותחו 19 דגימות של חולי גליובלסטומה והושוו לדגימות שהתקבלו מחמישה חולים עם מחלה תוך-מוחית לא ממאירה. אוכלוסיות רקמות לימפואידיות פעילות זוהו במח עצם גולגולתי באבחנה הראשונית של גידולי גליובלסטומה.
השילוב של תיוג רדיו-CXCR4 עם הדמיית PET-CT נמצא כיעיל ביותר לחקר הדינמיקה של תאי מערכת החיסון בתוך רקמות המוח. ריכוזים גבוהים של תאי T ציטוטוקסיים המבטאים CXCR נצפו בתוך מח עצם גולגולתי, במיוחד באזורים הסמוכים לרקמת גליובלסטומה. הנוכחות המוגברת של תאי T אלה המקיפים את הגידול, ולא בתוך הגידול עצמו, מעידה על כך שתאים אלה עשויים להיות מעורבים יותר בפעילויות מעקב חיסוני וייזום תגובות ממח העצם.
כמו כן, תאי T-CD8+ תגובתי לגידול היו נוכחים בריכוזים גבוהים יותר באזורי עצם הגולגולת בקרבת הגידול, ובכך מעידים על תגובה חיסונית פעילה באזור זה. תאים אלו היו חיוביים ל-Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (SRPR1), מה שעשוי להצביע על מנגנון שבאמצעותו תאי T אלו עזבו איברים לימפואידים כדי להגיע לסביבת הגולגולת.
תאי T ציטוטוקסיים של עצם הגולגולת הפגינו תגובתיות גידולית מבוססת גידולים מבוססת היסטו-תאימות גדולה יותר מאשר דגימות גידול תואמות או דם היקפי. תצפית זו מציעה שתאי T ציטוטוקסיים בעלי תגובת גידול היו נפוצים יותר בעצם הגולגולת הפרוקסימלית. תאי חיסון אחרים שזוהו בתוך דגימות מח עצם גולגולתי כללו תאי CD4+ ו-CD8+ T, תאי Tregs ו-MAIT, כולם מציגים רמות שונות של תגובתיות והתמדה של הגידול בסביבות העצם הגולגולתי והגידול.
חקירה נוספת של תת-החלל עצמות הגולגולת הראתה את כל הספקטרום ההתפתחותי של תאי T, החל מתאי משפיעים ועד תאי אפקטור מובחנים לחלוטין. באמצעות שימוש בטכניקות מיפוי דיפוזיה, מסלולי ההתמיינות של תאי T שנצפו מצביעים על תגובה חיסונית מפותחת היטב באזור זה של עצם הגולגולת.
למרות התצפית שתאי B נמצאים בתוך רקמת גליובלסטומה, חתימות גנים של תא בודד לא זוהו. היעדר ארגון מבני מספיק של תאי B בתוך גידולים אלה מצביע על כך שתאי חיסון אלה עשויים שלא להיות מעורבים באופן פעיל בתגובה החיסונית של גליובלסטומה.
מסקנות
ממצאי המחקר מספקים תובנות חשובות לגבי הדינמיקה של אוכלוסיות תאי T, במיוחד תאי T ציטוטוקסיים ותאי T זיכרון, בתוך המוח וכיצד הם פועלים בסביבות ממאירות. נדרשים מחקרים עתידיים כדי לקבל הבנה מעמיקה יותר של הנוף החיסוני בתוך גליובלסטומות כדי בסופו של דבר לפתח טיפולים ממוקדים ויעילים יותר. שימוש בסימון רדיואקטיבי CCCR4 בהדמיית PET-CT מציע גם גישה חדשה להמחשה וניטור הדינמיקה של תאי מערכת החיסון בחולי גליובלסטומה במהלך הטיפול.
