תאי חיסון מזדקנים עשויים להסביר מדוע האוטואימוניות עולה בשלב מאוחר יותר בחיים

תחומים של הזדקנות חיסונית. עם העלייה בגיל, פונקציות הגנה רבות של מערכת החיסון – כגון מעקב נגד גידולים, הגנה אנטי-מיקרוביאלית, שלמות המחסום וריפוי פצעים – יורדות בהדרגה. ההזדקנות משפיעה גם על תאי חיסון מולדים וגם על תאי חיסון מסתגלים, מה שהופך אותם ליותר נוטים ליצור תגובות דלקתיות. כתוצאה מכך, המארח המזדקן הופך רגיש יותר לא רק לזיהומים וממאירות אלא גם לדלקות כרוניות ולסיכון מוגבר למחלות אוטואימוניות.

סקירה שפורסמה לאחרונה ב- Journal of Clinical Investigation סינתזה כיצד ההזדקנות החיסונית תורמת לחוסר ויסות חיסוני, ירידה תפקודית ואוטואימוניות.

אורך בריאות האדם ותוחלת החיים עלו באופן ניכר במהלך המאה האחרונה. תוחלת חיים מוגברת זו מציגה אתגרים ביו-רפואיים וחברתיים שונים. מערכת החיסון רגישה מאוד להזדקנות, מכיוון שהיא חשופה ללא הרף לגורמי לחץ פנימיים וחיצוניים. מחקרים אחרונים חושפים נקודת נטייה להזדקנות בסביבות גיל 50, כאשר הטחול ובלוטות הלימפה בין איברי החיסון מראים את החתימות המולקולריות המוקדמות ביותר.

בינתיים, נתונים אפידמיולוגיים מצביעים על כך שרוב 19 המחלות האוטואימוניות השכיחות ביותר מופיעות לאחר גיל 50, כאשר סוכרת מסוג 1 היא חריגה מרכזית בילדות ובמתבגר. העובדה שתאי T מזדקנים הופכים פחות יעילים נגד גידולים ופתוגנים אך מקבלים פוטנציאל פתוגני בהפרעות אוטואימוניות, עורר מחקר על השפעות ההזדקנות על חוסן תאי T, תפקוד ותכנות אפקטורים. בסקירה, הכותבים סיכמו את ההתפתחויות האחרונות המדגימות את תפקידה של ההזדקנות החיסונית בחוסר ויסות חיסוני, ירידה תפקודית ואוטואימוניות.

מנגנונים העומדים בבסיס ההזדקנות החיסונית

הצורך המתמשך בתאי חיסון חדשים הוא המניע העיקרי להזדקנות החיסון. מחקרים מצביעים על כך שמאגרי לימפוציטים נשארים יציבים יחסית לאורך הבגרות, מה שמעיד על חידוש קבוע שלהם. כ-70 מיליון תאי B נאיביים, 65 מיליון תאי CD4+ T נאיביים, 17 מיליון תאי CD8+ T נאיביים, כ-600 מיליון תאי T זיכרון על פני תאים CD4+ ו-CD8+, ו-60 מיליון תאי זיכרון B נוצרים מדי יום, מה שמדגיש את הנטל ההתרבותי. לעומת זאת, לתאי מיאלואיד יש הזדקנות בולטת אף יותר הנגרמת על ידי שכפול, מכיוון שיש להם תוחלת חיים קצרה יותר מאשר לימפוציטים.

עמידה בביקוש הרב למונוציטים ונויטרופילים מצדיקה שגשוג נרחב של תאי גזע המטופואטיים (HSCs). ההתרחבות המשובטית של HSCs עולה עם הגיל, ותאים אלה מפתחים גם הטיית שושלת מיאלואידית הקשורה לגיל. מוטציות HSC שמגבירות שגשוג, חידוש עצמי, עוקפות הזדקנות או מקדמות חוסן דלקתי מניעות התרחבות שיבוטים, המוכרות קלינית כהמטופואזה משובטית בעלת פוטנציאל בלתי מוגדר.

ביזור מערכת החיסון הוא אחד מסימני ההזדקנות החיסונית, שבה תאי B ו-T תופסים נישות אנטומיות לא קלאסיות לאחר עזיבת הרקמה העיקרית שלהם. לדוגמה, מבנים לימפואידים שלישוניים הם מקבצים פריוואסקולריים של תאי B ו-T שנוצרים מחוץ לטחול, למח העצם ולבלוטות הלימפה. מבנים אלה הם סימן היכר של כמה מחלות אוטואימוניות, במיוחד ברקמת העורקים הפריאאורטית בדלקת עורקים ענקית (GCA), ומתרחשים בסינוביום של תת-קבוצה של חולים עם דלקת מפרקים שגרונית (RA), בדרך כלל אלה עם מחלה קשה יותר.

בנוסף לתאי החיסון, ההזדקנות גם מעצבת מחדש את המטריצה ​​החוץ-תאית, נישות סטרומה, ארכיטקטורת רקמות וסביבה כימוקינים. אינבולוציה של תימין היא דוגמה לסביבה החיסונית התומכת בהזדקנות. אובדן תאי אפיתל thymic עם הגיל מוביל לירידה ניכרת בתפוקת תאי T נאיבית ולהתכווצות רפרטואר תאי T. תהליך זה מדגיש כיצד הזדקנות הרקמה מעצבת את המגוון ומספר תאי החיסון הזמינים לאורך כל החיים.

חשוב לציין, הסקירה מדגישה שהזדקנות תאי T אינה אחידה. תאי CD8+ T נאיביים יורדים בצורה ניכרת עם הגיל, ואילו תאי T CD4+ תמימים עמידים יותר ונשארים מגוונים. הזדקנות תאי T בזיכרון תלויה מאוד בהקשר, מעוצבת על ידי סגוליות אנטיגן, היסטוריית חשיפה ותוכניות מהותיות של שושלת. הטרוגניות זו עוזרת להסביר מדוע מאגרי תאי T מסוימים נשארים חזקים מבחינה תפקודית, בעוד שאחרים עוברים לכיוון מצבים מוטים לפנוטיפים דמויי מולדים, דלקתיים או מזדקנים.

RA ו-GCA: מודלים של אוטואימוניות הקשורות להזדקנות

RA בדרך כלל הופכת גלויה קלינית במחצית השנייה של החיים. מחקרים מוקדמים של אשכול התמיינות 4 (CD4+) תאי T מחולי RA זיהו פנוטיפ של הזדקנות חיסונית מואצת: שחיקת טלומרים לא מתאימה לגיל, התכווצות המגוון המשובט ואובדן מוקדם של ביטוי CD28. פונקציות אפקטורים פתוגניים נוצרות בתאי T מיושנים לא רק מהצטברות נזק, אלא בגלל שהזדקנות מעצבת מחדש את התקשורת והתיאום של האברון התוך תאי.

באופן ספציפי, מתח אברונים והתמוטטות הצלבת אברונים מתכנתים מחדש תאי T למצבים הרסניים של רקמות. תאי T אלה מונעים לתוך לולאות הפעלה לא מסתגלות, אשר מנציחות דלקת כרונית. יתר על כן, תאי CD4+ T ב-RA מציגים בריאות מיטוכונדריה לקויה עקב DNA מיטוכונדריאלי פגום (mtDNA) תיקון; למרות שמכונות התיקון החיוניות מיוצרות בגרעין, תאים אלה לא מצליחים לייבא אותו למיטוכונדריה.

שברי mtDNA הבורחים לתוך הציטוזול והחלל החוץ תאי פועלים כדפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs), מעורר דלקת ומגביר את ההפעלה החיסונית. בהתחשב בתיקון mtDNA הפגום בתאי CD4+ T ב-RA, מיטוכונדריאלי אדנוזין טריפוספט (ATP) סינתזה פוחתת בחדות, משבשת את פעילות מחזור החומצה הטריקרבוקסילית. יתר על כן, תאי CD4+ T ב-RA מציגים רמות נמוכות יותר של מטבוליטים במחזור מאוחר ורמות גבוהות יותר של תוצרי ביניים במחזור מוקדם.

עודף אצטיל קואנזים A מניע שינויים שלאחר תרגום, והיפראצטילציה של חלבוני ציטושלד גורמת למיקום שגוי של האברונים ולשינוי במורפולוגיה של התא. חסרים אלו הופכים תאי CD4+ T לפולשניים ביותר לרקמות וניידים ב-RA. דיבור הצלב של מיטוכונדריה-ליזוזום מופרע בתאי CD4+ T ב-RA, וחלבון קינאז המופעל על ידי AMP (AMPK) לא מצליח להתמקם לליזוזומים, ומשאיר יעד מכניסטי של קומפלקס rapamycin 1 (mTORC1) מאופקת בצורה גרועה.

כתוצאה מכך, mTORC1 מתנתק ממצב ATP, מה שמאפשר לתאי T להתרבות ולגדול למרות לחץ ביו-אנרגטי. היפראקטיבציה זו של mTORC1 בתאים חסרי אנרגיה תורמת להתחמקותם ממנגנונים מגבילי תגובה חיסונית. באופן כללי, פגיעה בחוסן המיטוכונדריאלי מובילה לעיצוב מחדש לא מסתגל, וכתוצאה מכך בסופו של דבר לשחרור DAMPs מתאי T. פגמים אלו, הקשורים להזדקנות חיסונית מואצת ב-RA, מתכנתים מחדש תאי T לקראת מצבים פתוגניים.

הסקירה גם מדגישה את GCA כמודל מנוגד של אוטואימוניות הקשורות להזדקנות. בניגוד ל-RA, המשקף הזדקנות חיסונית מואצת בתאי T, GCA עשוי להיות כרוך בהזדקנות חיסונית עצורה או מושהית, שבה תאי T-CD4+ דמויי גזע שומרים על יכולת התפשטות צעירה בעוד רקמת עורקים מזדקנת צוברת ניאו-אנטיגנים. חוסר התאמה זה בין הזדקנות החיסון והרקמות עשוי לעזור להסביר מדוע GCA מתרחש כמעט אך ורק לאחר גיל 50, עם גיל אבחון חציוני קרוב ל-75.

ב-GCA, תאי CD4+ T דמויי גזע זוהו ברקמת אבי העורקים, שם הם יכולים לשהות בתוך מבנים לימפואידים שלישוניים ליד vasa vasorum. תאים אלו משמרים התחדשות עצמית ותגובתיות שאינן שכיחות בגיל מתקדם, ומאפשרות להם ליצור תאי אפקטור T מובחנים החודרים להזדקנות, לרקמות כלי דם עשירות בניאו-אנטיגן. פרדוקס זה מצביע על כך שמחלה אוטואימונית במבוגרים מבוגרים עלולה לנבוע לא רק מהידרדרות החיסונית, אלא גם מהזדקנות סתירה בין תאי חיסון לרקמות היקפיות.

דברי סיום

ההזדקנות גורמת לשחיקה מתקדמת של השלמות החיסונית באמצעות מתח מטבולי, תשישות תאי גזע, תפקוד לקוי של האברונים והפחתת גזע לימפוציטים. ככל שמנגנוני הסובלנות מוחלשים, תאי B ו-T מאמצים יותר תכונות דמויות מולדות, מה שמעלה את הפגיעות לאטואימוניות. במקביל, בלוטות הלימפה המזדקנות, כלי הדם ומח העצם משבשים את התיאום החיסוני. ביחד, זה יוצר תנאים לדלקת ואוטואימוניות.

הכותבים מציעים כי אסטרטגיות טיפוליות עתידיות צריכות לשאוף לשחזר את החוסן המטבולי, לשפר את תקשורת האברונים, לשמר את גזע הלימפוציטים, לשפר את תיקון המיטוכונדריה, למתן איתות מתמשך ל-mTOR ולתקן מתח אנדופלזמי לא מסתגל. הבנת מנגנוני ההזדקנות החיסונית המאוחרת יכולה גם להנחות גישות להצערת תפקוד מערכת החיסון, חיזוק היענות לחיסון ומניעת אוטואימוניות הקשורות לגיל.