מחקר חדש מגלה כיצד תאי דם אדומים סוכרתיים משחררים חבילות רעילות הפוגעות בכלי הדם, וחושפים דרך מבטיחה למניעת סיבוכים חמורים.
EVs הנגזרים מ- RBCs של חולים עם T2D נלקחים על ידי האנדותל ופוגעים בהרפיה תלויה באנדותל באמצעות העברה מתווכת EV של האנזים הפרוקסידנטי Arg1. שיפוץ פרוטאוגליקני הוא אירוע מרכזי המטפח ספיגת EV ועשוי לספק יעדים שיכולים לשמש כסמנים ביולוגיים של מחלות ו/או טיפולים מותאמים אישית לחסימת ספיגת EV. RBC-EVs מעורבים גם בקומורבידיות הקשורות לסוכרת, כלומר היפר-קרישה, אוטם שריר הלב ודמנציה כלי דם. עירוי דם מחולים עם גורמי סיכון לב וכלי דם מייצג סוגיה פוטנציאלית בהתחשב בהעברת RBC-EVS ותפקוד לקוי של האנדותל לאחר מכן בחולה המקבל.
סוכרת מסוג 2 (T2DM) קשורה לסיבוכים רבים של כלי הדם, ולעתים קרובות קטלניים, כולל שבץ מוחי, התקפי לב, גרגרי גפיים, אובדן ראייה ואי ספיקת כליות. תפקוד אנדותל לקוי, הנגרם על ידי לחץ חמצוני, עומד בבסיס אירועים אלה. מקור הלחץ הזה נותר חמקמק.
פרשנות שפורסמה לאחרונה בפורסם ב כתב העת לחקירה קלינית מסביר את חשיבותו של מחקר שנערך על ידי Collado et al. (J Clin Invest. 2025; 135 (10): E180900) המדגים את התפקיד המרכזי של תאי דם אדומים (RBCs) בתופעה זו. זה יכול לקדם פיתוח טיפולים מולקולריים למניעת סיבוכים כאלה.
מָבוֹא
עד לאחרונה, מרבית המדענים חשבו שתפקוד לקוי של כלי הדם ב- T2DM נגרם על ידי גורמי אנדותל אנדוגניים. כעת נראה כי הוא נגרם על ידי גורמים חיצוניים.
אחד הגורמים הללו, תורם מרכזי, הוא ה- RBCs. הם משפרים את רמת האנזים arginase-1 (Arg1), המקדמת חמצון ומעלה את רמות מיני החמצן המגיבים (ROS) בתוך האנדותל. זה, בתורו, מקטין את הפעולה של מולקולת vasodilator, תחמוצת החנקן האנדותל (NO).
שחרור T2DM RBC-EV
במחקר שהוזכר, המדענים גילו כי RBCs בקרב חולי T2DM מפרישים שלפוחיות חוץ תאיות (EVS) הנושאות את Arg1. אלה נוסעים ונלקחים על ידי תאי האנדותל כלי הדם. העלייה המתקבלת בפעילות Arg1 של האנדותל גורמת נזק לכלי הדם עם ביטויים פרוטאניים.
RBCs סוכרתיים משחררים פחות EVS מאשר בריאים, ובכל זאת רק הראשון נכנס לאנדותל. RBCs שופכים חמישית מאזור הממברנה שלהם לאורך תוחלת החיים שלהם 120 יום, כך שעצם שחרורו של RBC-EVS אינו סמן למחלה. השינוי בהרכב חשוב יותר, הכולל שינויים ל- EV קרום פרוטאוגליקנים סולפטים (למשל, Syndecan-4, CD44).
שינויים אלה מקלים על עליית EV. הבנה טובה יותר של זה יכולה לסייע בפיתוח טיפולים המכוונים למנגנון הבסיסי של מחלות כלי דם ב- T2DM, כמו מעכבי שיפוץ פרוטאוגליקני. עבודה כזו יכולה לעזור גם בזיהוי סמנים ביולוגיים של מחלות אנדותל.
EV עלייה והפגנת vasocontriction
ספיגת האנדותל של RBC-EVS בחולי T2DM גורמת להרפיה של כלי הדם התלויים באנדותל בהשוואה לזו של ה- RBC של חולים בריאים.
תפקוד האנדותל השתפר כאשר נמנעה ספיגת ה- EV על ידי הפרין, המאששת את תפקיד ספיגת ה- EV בתפקוד לקוי של האנדותל. הפרין, בהיותו גליקוזמינוגליקן טבעי, מאשר גם את חשיבותם של שינויים פרוטאוגליקניים בספיגת EV, במיוחד כאשר EVS מבטאים חלבונים כולל פרוטאוגליקנים של הפראן סולפט.
חשוב לציין כי הניתוח הפרוטאומי של המחקר חשף חלבונים אחרים הקשורים לניתוח ROS ב- RBC-EVS סוכרתית, מה שמרמז כי ARG1 הוא חלק מרשת חמצונית רחבה יותר.
שוב, מעכב ARG1 ABH מנע עליות ROS לאחר חשיפת RBC. יתר על כן, טבעות אבי העורקים של עכברים הראו הרפיה תלויה באנדותל של דופן הכלי למרות שנחשפו ל- RBCs T2DM, בנוכחות ABH. זה מספק עדות לתפקיד הסיבתי של ספיגת ה- EV בלחץ אנדותל חמצוני.
עם זאת, בדיקה בפועל של האנדותל שנחשף ל- T2DM RBC-EV Arg1 בחיה חיה תשקף טוב יותר את חשיפות הרקמות בפועל ב- T2DM.
מניפולציות גנטיות לשתיקה או להפיל את Arg1 אנדוגני בתאי האנדותל אישרו כי אקסוגני ולא אנדותל ARG1 גורם ללחץ חמצוני. זה אישר את העבודה הקודמת בה הסרת אנדותל Arg1 בעכברים לא הפכה את תפקוד לקוי של האנדותל.
ל- RBC-EVS מ- T2DM ואנשים בריאים יש רמות ARG1 דומות. לפיכך, ספיגת ה- EV המוגברת גורמת נזק לאנדותל ב- T2DM ולא לשחרור EV. כיצד רמות הסוכר בדם משפיעות על ספיגת ה- EV של האנדותל ב- T2DM עדיין אינה ברורה.
RBC-EVS ומחלות כלי דם
RBC-EVS ממלא גם תפקיד בהשראת היפר-קרישה של דם, התקפי לב ודמנציה כלי דם בכלי הדם ב- T2DM.
לדוגמה, RBC-EVs ב- T2DM מכילים גורם רקמות, לרוב לצד שאריות פוספטידיל-סרין חשופות, המקדמות קרישת קרישור. RBC-EVs מנבאים תוצאות גרועות יותר בקרב חולים עם אוטם שריר הלב (STEMI)-סוג ההתקף הנפוץ ביותר-לאחר התערבות כלילית פרו-קרנית (PCI), נוהל שנועד להחזיר את זרימת הדם.
RBCs מאוחסנים, במיוחד מתורמי סוכרת, משחררים EVS במהלך האחסון, מה שעלול להחמיר את הסיכונים בעת העברתם למקבלים.
שוב, α-synuclein, חלבון שנמצא בדלקת נוירואין ודמנציה, מוגבה כמעט פי 1 אלף ב- RBC-EVS בהשוואה לנוזל מוחי. EVs אלה נמשכים במחזור הדם וחוצים את מחסום הדם-מוח, ומפעילים דלקת מוחית. זה עשוי להסביר את הפגיעה בנימים ובנוירונים של המוח ב- T2DM, מה שגורם להתפתחות מהירה יותר של ליקוי קוגניטיבי ודמנציה.
עירוי דם מחולים כאלה עלול לגרום לתפקוד לקוי של האנדותל ותופעות לוואי אחרות אצל הנמען. זה ראוי לתשומת לב מקרוב, במיוחד כאשר משתמשים בדם מאנשים מעל גיל 65 או מעשנים, שהעלו את הסיכון הקרדיווסקולרי.
מסקנות
"עדויות שנמסרו על ידי מחקר זה מאפשרות לנו להאמין שהפתרון לבעיה לא יכול להיות באנדותל כלי הדם, אלא בדם." המחקר פורץ הנתיבים מציין שניהם את המנגנון של תפקוד לקוי של האנדותל ב- T2DM ומציע יעדים מולקולריים חדשים למניעת התרחשותו.
