בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת טֶבַע, חוקרים אספו פרסומים זמינים על תאי רוצח טבעי (NK) – תאי חיסון מולדים המעורבים בזיהוי ובחיסול תאים במצוקה, במיוחד תאים וגידולים נגועים בנגיף. הם מתמקדים בסקירת מחקר פרה-קליני וקליני מתמשך בתחום הטיפולים ב-NK, ובעיקר מבהירים את תפקידם של תאי NK בחסינות הסרטנית. הם עוד בוחנים את הפוטנציאל לגישות ביו-הנדסיות לרתום תאי NK באמצעות פיתוח תאי NK מהונדסים גנטית, מעכבי נקודת ביקורת חיסונית ומפעילי תאים.
סקירה: טיפולים בתאי הורגים טבעיים. קרדיט תמונה: Numstocker / Shutterstock
מהם תאי NK, ולמה צריך לדאוג לנו?
תאי הורגים טבעיים (תאי NK) הם תאי לימפה מולדים (ILCs), תאי דם לבנים שהורסים תאים נגועים וחולים, כמו תאים נגועים בנגיף ותאים סרטניים. תאים אלו התגלו לאחרונה יחסית בשנת 2008 ומיוצרים באופן טבעי במח העצם. הם יכולים להתקיים באוכלוסיות של עד 2 על 1010 תאי NK לאדם, ובכך מהווים 1% מכלל תאי החיסון ו-2% מכלל הלימפוציטים.
מחקרים גילו כי בבני אדם בריאים ניתן למצוא תאי NK בכבד, בדם ובמח העצם, המשרתים פונקציות ציטוליטיות ומפרישות ציטוקינים. מדענים סיווגו באופן מסורתי את תאי החיסון הללו לשני סוגים עיקריים על סמך מולקולות פני השטח שלהם – CD56 (בעיקר תפקוד מפריש ציטוקינים) ו-CD16a (תפקוד ציטוטוקסי בעיקר). גישות סיווג עדכניות יותר מבוססות RNA חשפו נוכחות של שלוש משפחות תאי NK:
תאי NK מסוג 1 (NK1) תואמים ל-CD56 המסורתיעָמוּםCD16+ תאי NK והם הנפוצים ביותר בדם. הם מאופיינים בביטוי חזק של CD16 (FCGR3A) ומולקולות משפיעות ציטוטוקסיות (GZMA, GZMB ו-PRF1). לאחרונה התגלו שהם מבטאים לפעמים גנים, כולל SPON2, שתפקידם הביולוגי עדיין לא נפרם.
תאי NK מסוג 2 (NK2) תואמים ל-CD56 המסורתיבָּהִירCD16– תאי NK וייחודיים בחתימות התעתיק שלהם, פרופילי הכימוקינים, סמני פני התאים והביטוי החזק האופייני שלהם ל-TCF1 (גורם שעתוק). תאי NK מסוג 3 (NK3) הם התאים שהתגלו לאחרונה מבין שלוש העוקבות הללו ומאופיינים על ידי CD16עָמוּםadaptiveNKG2Cגָבוֹהַ ו-CD57+ תאים. השפע היחסי של קבוצות אלה נצפה כמשתנה בהתאם לתנאים הפתופיזיולוגיים וללוקליזציה האנטומית.
לתאי NK יש את התכונות הייחודיות של מעבר למצב דמוי ILC1, מה שמאפשר להם לרכוש פונקציות נוגדות גידולים משוערות. בשילוב עם יכולתם לזהות תאים במצוקה והתגובות המרשימות של טיפול בתאי T מסוג CAR (תאי T מתוקנים בעלי תכונות אנטי-סרטניות) ומעכבי נקודת ביקורת חיסונית על פני קשת של ממאירות, תאי NK מהווים מוקד מכריע של אנטי-סרטן עתידי. מחקר לטיפול בסרטן.
מהם היתרונות האנטי-סרטניים של תאי NK?
בנוסף למצב הדומה ל-ILC1, טיפול בתאי T CAR ותפקודים מעכבים של תאי NK, מחקר חדש נועד להמציא מנגנונים שבאמצעותם הגידולים אינם יכולים עוד לחמוק מתאי T, ובהמשך, מתאי NK. בניגוד לאוכלוסיות אחרות של תאי T, תאי NK אינם מוגבלים על ידי תחול ספציפי לאנטיגן.
באופן ישים יותר, תאי NK מסוגלים לזהות תאים במצוקה ללא קשר למקורם העוברי או לטריגר המצוקה שלהם. עוד ידוע כי תאי NK מייצרים IFNγ וביו-מולקולות דומות המסוגלות למנוע גרורות על ידי כפיית תאים ממאירים למצב של תרדמה, ו-FLT-3L, XCL1 ו-CCL5, אשר מחזקות את התכונות האנטי-סרטניות של תאים דנדריטים ולימפוציטים אחרים.
"…גורם הבחנה חשוב מאוד בין תאי T ו-NK טמון בעלייה בתפקוד תאי NK כאשר תאי הגידול מווסתים את ביטוי MHC-I על פני התא. אובדן ביטוי MHC-I הוא מנגנון התחמקות חיסוני שכיח של תאי T. לעומת זאת, כאשר תאי NK מבטאים קולטני MHC-I מעכבים, אובדן MHC-I תורם להכרה ולסילוק יעיל של תאי גידול על ידי תאי NK. לפיכך, מספר מאפיינים של ביולוגיה של תאי NK הופכים את השימוש בהם למעניין ומשלים לשיטות אחרות המשמשות באונקולוגיה, כולל טיפולים מבוססי נוגדנים חד שבטיים, טיפולים מבוססי תאים או שילוב של שניהם.
מחסומים מעכבים
מחקר גילה שניתן להפעיל ולכבות את הפעילות של תאי NK באופן סלקטיבי באמצעות שימוש בקולטנים המעכבים על פני התא שלהם, כגון NKG2A, אימונוגלובולין של תאי T ו-Mucin המכיל תחום 3 (TIM-3), גן הפעלת לימפוציטים 3 (LAG3), וקולטן אימונו של תאי T עם Ig ו-Ig ו-immunoreceptor tyrosine-based domains inhibitory motif (TIGIT).
ניסויים פרה-קליניים וקליניים נערכים כעת כדי לזהות ולבדוק את היעילות של נוגדנים חד שבטיים בתהליך הפעלה סלקטיבי זה. לדוגמה, הוכח שחסימת NKG2A משחררת גם תגובות אנטי-גידול בתיווך NK וגם תאי T, במיוחד נגד סרטן ריאות. באופן דומה, חסימת קולטן LAG3 הוכחה כמגבירה את תפקוד החיסון האנטי-גידולי של תאי NK; חסימת TIM-3 יכולה לקדם את החיסול הכללי בתיווך תאי NK של תאים ממאירים, בעוד שחסימת TIGIT יכולה לשפר את שגשוג תאי NK ואת הפעילות האנטי-גידולית שלהם נגד תאי B ממאירים.
האם תאי NK יכולים לשמש כמוצרים תרופתיים?
אוסף גדל והולך של עדויות מצביע על כך שתאי NK יכולים לבצע פונקציות תרופתיות, במיוחד בתחום הביותרפיה האונקולוגית. מספר מחקרים מבססים כעת את היישומים האוטולוגיים והאלוגניים של תאי NK, ומבהירים מדוע, למרות המחסור לכאורה בתרופות זמינות מסחריות מבוססות תאי NK, זה אמור להשתנות בעתיד הקרוב.
"גישות אלה מתפצלות עוד יותר לשיטות שונות, החל מטכניקות קדם-הפעלה חוץ גופיות ועד התערבויות עריכה גנומיות חדשניות. ידוע שמספר מצבי סרטן וטיפולים אונקולוגיים, בעיקר כימותרפיה, מחלישים הן את השפע והן את היכולת התפעולית של תאי ה-NK האנדוגניים של המטופל. דלדול זה מדגיש את הרציונל הטיפולי להעברת תאי NK מאמצת, אסטרטגיה לשיפור היעילות והחוסן של תאי NK בתוך ה-TME."
עירוי תאי NK אלוגני מעניינים במיוחד בהתחשב בזמינות הביולוגית המיידית שלהם, היעדר מחלת שתל מול מארח ופוטנציאל אנטי-סרטני חזק נגד מחלות ממאירות שונות. מחקר מקביל שמטרתו לשפר את ביצועי תאי NK נמשך גם הוא, עם ex vivo מיזוג והנדסה גנטית המציגים את הדרכים המבטיחות ביותר לאופטימיזציה של תאי NK.
אתגרים לאימוץ הקליני של תאי NK?
הסקירה הנוכחית מדגישה עשרה אתגרים שעל מחקר קונבנציונלי להתגבר לפני שטיפול תאי NK יקבלו אימוץ רפואי רחב יותר מעבר להליכים הניסויים הנוכחיים. ניתן לתמצת אתגרים אלו לשלושה היבטים עיקריים: 1. שיפור הזמינות הביולוגית של תאי NK, במיוחד באתר הגידול היעד, 2. שיפור הכדאיות והציטוטוקסיות של תאי NK, ו-3. סטנדרטיזציה ואופטימיזציה של הליכי טיפול באמצעות תאי NK. .
מסקנות
הסקירה הנוכחית בוחנת את הפוטנציאל וההיתכנות של היישומים הקליניים של תאי NK ומסכמת מחקר מתמשך על לימפוציטים אלו שהתגלו לאחרונה. הסקירה מגלה שלמרות פחות משני עשורים של מחקר בתחום, תאי NK מתגלים כאמצעי בטוח, מעשי ואפשרי נגיש באופן נרחב לטיפול קליני, במיוחד נגד גידולים. אמנם קיימים אתגרים באימוץ טיפולים בתאי NK על ידי הרפואה המרכזית, אך מחקרים שמטרתם להתגבר על האתגרים הללו כבר בעיצומם, ומקרבים את עתיד ההתערבויות הקליניות של תאי NK מאי פעם.
