נוירונים אפרנטיים היקפיים – עצבים השולחים אותות מכל אזורי הגוף למערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה) – ידועים כמסתננים וגדלים בתוך גידולי עצם ממאירים הנקראים אוסטאוסרקומות, המלווים לרוב בכאבים עזים. במחקר הממומן בעיקרו על ידי פדרלי שפורסם בגיליון היום של ה- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה (PNAS), צוות מחקר רב מרכזי בראשות Johns Hopkins Medicine מדווח כי שתי תרופות משככות כאבים, bupivacaine ו-rimegpant, המשמשות לעיכוב היווצרותם ותפקודם של נוירונים אלו, לא רק מקלות על כאבים הקשורים לגידול בעכברי מעבדה, אלא גם מאטות את הצמיחה הבלתי מבוקרת של הסרטן. העיתון הוצג בתצוגה מקדימה ב-21 באוקטובר 2025.
הממצאים שלנו מצביעים על כך ששתי התרופות הללו – שכבר אושרו על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) להקלה על כאבי עצבים (בופיבאקאין) ומיגרנות (rimegpant) – עשויות יום אחד לשמש מחדש כטיפולים נגד גידולים. הסיבה לכך היא שהמחקר שלנו מראה שתרופות אלו משפיעות על שלושה חלבונים: פפטיד הקשור לגן קלציטונין (CGRP), טריפטומיוזין רצפטור קינאז-A (TrkA) וגורם גדילה עצבי (NGF), מעכבים את איתות הנוירון לגידול שלהם ומונעים מהם לעורר עצבנות (אספקת עצבים) ואנגיוגנזה של כלי דם.
Soowmya Ramesh, Ph.D., מחברת ראשית המחקר, חוקרת פוסט-דוקטורט בפתולוגיה, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס
"בהמשך המחקר שלנו ראינו ששימוש בשתי התרופות הללו על עכברים עם גידולים דמויי אוסטאוסרקומה לא רק מעכב את היווצרות העצבים וכלי הדם בגידולים, אלא גם מעכב את צמיחת הסרטן והתפשטותו", היא אומרת. "התקווה היא שהממצא הזה עשוי להתורגם יום אחד לטיפול באוסטאוסרקומות אנושיות."
באופן אירוני, הגבלת ההשפעות של איתות TrkA ו-NGF היא המטרה ההפוכה של מחקר קודם על שלושת החלבונים על ידי מעבדת ג'יימס לרפואה של ג'ונס הופקינס, הקבוצה המובילה את המחקר הנוכחי.
"בעבודות העבר שלנו, הראינו בעכברים כי איתות NGF-TrkA על ידי נוירונים היקפיים, המגבירים את הנבטה של עצבים תחושתיים וכלי דם בעצמות, הוא חשוב ביותר בתיקון שברים, ולכן המטרה הייתה להגדיל את כמות החלבונים הללו", אומר מנהיג המעבדה ומחבר המחקר הבכיר אהרון ג'יימס, MD, Ph.D., פרופסור לרפואה של אוניברסיטת ג'ון לפתולוגיה באוניברסיטת ג'ון. "עכשיו, במקום זאת, אנחנו רוצים לצמצם את האיתות העצבי ההיקפי הזה כדי למנוע עצבנות ואנגיוגנזה באוסטאוסרקומות ובתמורה להפחית או לעצור את צמיחתו והתפשטותו של הגידול."
השלב הראשוני ב PNAS המחקר הגדיר כיצד נוירונים תחושתיים עוזרים לווסת את הצמיחה והתפשטות של אוסטאוסרקומות. לשם כך, החוקרים השתמשו בעכברים עם גידולים דמויי אוסטאוסרקומה שעברו שינוי גנטי כדי לעכב את פעילות איתות TrkA.
"מצאנו שלעכברים עם איתות NGF-TrkA מעוכבים הייתה צמיחת עצבים פחותה באופן ניכר", מסביר ראמש. "בנוסף, מספר גדול מהעכברים המעוכבים ב-TrkA הראו צמיחת גידול והתפשטות כללית אטית יותר, והישרדות ממושכת".
על פי סופר מוביל המחקר Qizhi Qin, Ph.D., עמית בתר-דוקטורט במעבדת ג'יימס, החוקרים מצאו גם שעיכוב פעילות TrkA הוביל להפחתה במקרופאגים הקשורים לגידול.
"תאי דם לבנים אלה, שנמצאים לעתים קרובות באוסטאוסרקומות, יכולים לקדם את צמיחת הגידול, אנגיוגנזה וגרורות סרטן (התפשטות לחלקים אחרים בגוף) על ידי דיכוי יכולתה של מערכת החיסון להילחם בגידולים והשראת עמידות לתרופות כימותרפיות", היא מסבירה.
לאחר מכן, החוקרים בדקו רקמות מאוסטאוסרקומות אנושיות, ומצאו שכולן הראו את ההשפעות של קשירת NGF-TrkA, כלומר הגברת הצמיחה הצפויה של העצבים וכלי הדם.
"זה מצביע על כך שבאוסטאוסרקומות אנושיות, מה שנראה בגידולי העכברים – איתות NGF-TrkA וכתוצאה מכך עצבנות מוגברת ואנגיוגנזה – מוביל גם לגדילה והתפשטות הגידול, ולכאב עצבי שנגרם כתוצאה מסרקומה", אומר ג'יימס.
נחקרו גם דגימות של נוירונים של שורש גנגליון (DRG) – עצבים לאורך חוט השדרה שהם קריטיים בהעברת אותות מעצבים היקפיים למערכת העצבים המרכזית – מאנשים עם וללא גידולים. לאחר ניתוח מחדש, החוקרים מצאו גם פעילות CGRP וגם דלקת בנוירונים DRG שנלקחו מחולים שדיווחו על כאב הקשור לגידול.
לאחר שקבעו שגדילה והתפשטות של אוסטאוסרקומה אנושית, וכאב הקשור לאוסטאוסרקומה, קשורים שניהם לפעילות איתות NGF-TrkA המושרה על ידי CGRP, החוקרים תהו אם חסימת CGRP עשויה לתקן את שתי הבעיות.
"מצאנו במודל אוסטאוסרקומה של עכברים ששתי התרופות שאושרו על ידי ה-FDA, bupivacaine ו-rimegant, הפחיתו את כמות העצבים והאנגיוגנזה הקשורים לגידול", אומר ראמש.
כעת, כשהם הראו שעצבים תחושתיים היקפיים קשורים לגדילה והתפשטות של אוסטאוסרקומה, החוקרים אומרים שלאחר מכן הם ינסו להגדיר עוד יותר את המנגנון שבו נוירונים מגיבים לגידול וכיצד נוירונים מתנהגים בהתאם לתגובות אלו.
יחד עם ראמש, צ'ין וג'יימס, חברי צוות המחקר מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס הם מרי ארצ'ר, Devadtta Balaji, Sam Bae, Leslie Chang, Masnsen Cherief, Mario Gomez-Salazar, Yun Guan, Zhao Li, Edward McCarthy, Neelima Thottappillil, Ankit Xu, Ankit Xing, M. Manyu Zhu. חברי צוות ממוסדות אחרים הם קרול מוריס, מרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג; תומאס קלמנס, בית הספר לרפואה של אוניברסיטת מרילנד; חדיג'ה משאר ותיאודור פרייס, אוניברסיטת טקסס בדאלאס; בנג'מין לוי ומונישה מיטל, אוניברסיטת טקסס סאות'ווסטרן; ואלכסנדר בירברייר, אוניברסיטת ויסקונסין-מדיסון.
המימון הפדרלי למחקר כולל שלושה מענקים מהמכון הלאומי לדלקת פרקים ומחלות שרירים ושלד ועור במכון הלאומי לבריאות (NIH): P01 AG066603, R01 AR079171 ו-R21 AR078919; שני מענקים מהמכון הלאומי לחקר שיניים וגולגולת פנים ב-NIH: R01 DE031488 ו-R01 DE031028; שני מענקים מהמכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ ב-NIH: NS110598 ו-NS117761; שני מענקים מ-NIH: U19 NS130608 ו-R01 NS 11929; ומענק ממשרד ההגנה: USAMRAA HT9425-24-1-0051.
תמיכה לא פדרלית במחקר כוללת מענקים מקרן Alex's Lemonade Stand, האגודה האמריקנית לסרטן והקרן לחקר תאי גזע של מרילנד.
ג'יימס הוא יועץ בתשלום עבור Novadip ו-Lifesprout LLC. גואן הוא חוקר ראשי במענק מחקר מ-Medtronic Inc. וקיבל פרס מחקר מ-BioTissue Inc.
