סקירה חדשה חושפת כיצד צריכת אלכוהול כרונית מאיצה את הפתולוגיה של אלצהיימר באמצעות מתח חמצוני ומפלים נוירו-דלקתיים, תוך מתן זרקור להתערבויות מולקולריות ומטבוליות מבטיחות להגנה על המוח.
סקירה: התמכרות לאלכוהול ומחלת אלצהיימר: מהלך התנגשות מולקולרי. קרדיט תמונה: אנטוניו מרקה / Shutterstock
במאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת פסיכיאטריה מתרגמתחוקרים סקרו את התרומה של צריכת אלכוהול כרונית ל מוֹדָעָהתוך התמקדות בנזק שלו למסלולים עצביים, שיבוש של נוירוטרנסמיטורים והגברת עקה חמצונית ודלקת. הסקירה מבהירה כי "AUD" הוא המונח האבחוני המועדף, בעוד ש"התמכרות לאלכוהול" מתייחס לחומרה AUD מאופיין בשימוש כפייתי ואובדן שליטה.
העדויות הנוכחיות מצביעות על כך ששימוש מופרז באלכוהול מגביר את הפגיעות ל מוֹדָעָה באמצעות מנגנונים מולקולריים מרובים, אך טיפולים מותאמים אישית, התערבויות מוקדמות ותרופות נוירו-פרוטקטיביות יכולים להאט את התקדמות המחלה ולהפחית את הסיכון.
צריכת אלכוהול ואלצהיימר
הפרעת שימוש באלכוהול (AUD) ו מוֹדָעָה הם גורמים עיקריים לירידה קוגניטיבית עם הפרעות מוחיות, מולקולריות והתנהגותיות חופפות. AUD נע בין צורות קלות לחמורות של תלות המאופיינת בהשתוקקות, אובדן שליטה והמשך שתייה למרות הנזק.
שְׁנֵיהֶם מוֹדָעָה ו AUD משפיעים על אזורי מוח דומים, במיוחד על קליפת המוח הקדם-מצחית והמעגלים ההיפוקמפוס-לימביים, מה שמוביל לליקויים בתפקוד הביצועי, בקבלת החלטות ובוויסות ההתנהגות. מחקרים אפידמיולוגיים מראים זאת יותר ויותר AUD מהווה גורם סיכון עצמאי עבור מוֹדָעָה ו מוֹדָעָה-כמו דמנציה.
שתי ההפרעות משבשות רשתות מוח בקנה מידה גדול כמו רשת מצב ברירת המחדל ומשתפות סימפטומים כמו חוסר יציבות רגשית והפרעות שינה. ברמה המולקולרית, חשיפה ממושכת לאלכוהול מואצת מוֹדָעָהשינויים הקשורים, כולל הצטברות עמילואיד בטא, זרחון טאו ודלקת עצבית כרונית.
ממצאי ניסויים חושפים השפעות מורכבות ותלויות מינון, כאשר חשיפה נמוכה לאלכוהול מראה מדי פעם אותות ספציפיים למודל של הגנה עצבית במחקרים פרה-קליניים, אך שתייה כרונית כבדה גורמת לרעילות עצבית חמורה. מכיוון שדלקת עצבית וחוסר ויסות מטבולי הם מנגנוני מפתח משותפים המקשרים בין שתי המחלות, הבנה עמוקה יותר של האופן שבו התמכרות לאלכוהול מתעצמת מוֹדָעָה פתולוגיה יכולה להנחות אסטרטגיות למניעה ממוקדת. מין עשוי גם לווסת את ההשפעות הללו, להשפיע על תגובות מיקרוגליות וחומרת נוירו-דלקתית.
מנגנונים בסיסיים
אלכוהול תורם מוֹדָעָה באמצעות מנגנונים מרובים המחוברים זה לזה הפוגעים בתאי המוח ומשבשים את האיתות המולקולרי.
חשיפה כרונית לאלכוהול מגבירה מתח חמצוני על ידי יצירת עודף מיני חמצן תגובתיים (ROS) ואנזימים נוגדי חמצון מכריעים כגון סופראוקסיד דיסמוטאז (טִפֵּשׁ) וגלוטתיון פרוקסידאז (GPx), הפוגע במיטוכונדריה ופוגע בייצור האנרגיה התאית בהיפוקמפוס, אזור חיוני לזיכרון. השפעות אלו מובילות למוות נוירוני, שיבוש בוויסות הסידן ופגיעה בנוירופלסטיות.
אלכוהול גם מפעיל מסלולים דלקתיים כגון TLR4/NF-κB ומדכא הגנה נוגדת חמצון (Nrf2/HO-1), יצירת לולאת משוב של דלקת ונזק חמצוני.
בנוסף, אלכוהול מדכא נוירוגנזה בהיפוקמפוס על ידי הפעלת דלקת עצבית, שיבוש האיזון של איתות כולינרגי וגלוטמטרגי, והפעלת קולטני קנבינואידים המקדמים אפופטוזיס נוירוני.
זה משנה מערכות נוירוטרנסמיטר, מפחית את סינתזת אצטילכולין, מפריע לחומצה גמא-אמינו-בוטירית (גאבאאיזון גלוטמט, ופגיעה בוויסות הדופמין והסרוטונין, הגורם להפרעות קוגניטיביות ורגשיות האופייניות לשניהם AUD ו מוֹדָעָה.
דלקת עצבית מועצמת עוד יותר על ידי קיטוב M1 מיקרוגליאלי והפעלת אסטרוציטים, מה שמוביל לדלקת כרונית ואובדן עצבי.
ברמה המולקולרית, אתנול מקדם היפר-פוספורילציה של טאו דרך GSK-3β ו JNK מסלולים ומגביר עמילואיד בטא (Aβ) הצטברות על ידי שיפור BACE1 פעילות וצמצום Aβ פינוי דרך פגיעה באנזים מפרק אינסולין (IDE) וחלבון הקשור לקולטן ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה 1 (LRP1). ההשפעות המשולבות הללו מאיצים מוֹדָעָה-כמו ניוון עצבי, כאשר מינון, משך ומין משפיעים על החומרה.
מניעת קישורי AUD-AD
מספר אסטרטגיות טיפוליות מתפתחות שואפות לנטרל את הקשרים הביולוגיים בין התמכרות לאלכוהול לבין מוֹדָעָה. מיקוד למסלולי מפתח מולקולריים, עיכוב כפול של p38 MAPK ו GSK-3β הוכיחה הבטחה בהפחתת היפר-פוספורילציה של טאו, היווצרות עמילואיד ולחץ חמצוני.
תרכובות כגון MW150, sanggenon C ומגנזיום משפרות את הזיכרון ואת ההישרדות הנוירונית, בעוד מתן ננו-תרופות ואופטימיזציה מבנית עשויים לשפר את הזמינות הביולוגית המוחית שלהן.
TLR4 אנטגוניסטים, כולל TAK-242 ונגזרות חדשות של טנשינון IIA ודיהידרוארטמיסינין, מדכאים דלקת עצבית על ידי חסימה NF-κB ו MAPK איתות, אם כי התרגום מוגבל על ידי חדירת מחסום דם-מוח ומגבלות פרמקוקינטיות (לדוגמה, הכשל הקליני של Eritoran מדגיש את האתגרים הללו).
טיפולים ממוקדי נוירוטרנסמיטר שואפים לשקם את הכולינרגי-גאבאאיזון ארגי וויסות גלוטמט. מאפננים משותפים ותרופות כמו רילוזול מראים פוטנציאל לשיפור הקוגניציה והיציבות הסינפטית.
התערבויות מטבוליות מתמקדות בשיפור פינוי אצטלדהיד באמצעות ALDH2 הפעלה באמצעות תרכובות כגון אלדה-1, ושימוש סלקטיבי בפרוביוטיקה; לדוגמה, Duolac ProAP4 הוריד אצטלדהיד בדם רק ב ALDH2*2 נשאים, ללא השפעה על פרטים מסוג בר.
טיפולים אפיגנטיים באמצעות היסטון דאצטילאז (HDAC) מעכבים (כגון vorinostat או נתרן בוטיראט) משחזרים אצטילציה של היסטון ופלסטיות סינפטית, ומפחיתים מתח חמצוני שנגרם כתוצאה מאלכוהול.
טיפול בתנגודת לאינסולין במוח עם נוגדי חמצון וחומרי תזונה כגון חומצות שומן ω-3, כורכומין וויטמין D הוא תחום של חקירה פעילה, עם ראיות קליניות מעורבות ומקדימות וצורך בניסויים מתוכננים יותר, שעלולים להאט. מוֹדָעָה התקדמות אם מחקרים עתידיים מאשרים תועלת.
לבסוף, התנזרות מוקדמת בשילוב עם אימון קוגניטיבי מחזקות את הנוירופלסטיות, בעוד אסטרטגיות תזונה מותאמות אישית המשלבות גנטיקה ומטבוליזם מציעות דרך לקראת טיפול מדויק באלכוהול. מוֹדָעָה מְנִיעָה.
מסקנות
עדויות עדכניות מצביעות על כך שהתמכרות לאלכוהול מואצת מוֹדָעָה התקדמות באמצעות מנגנונים מולקולריים משותפים הכוללים מתח חמצוני, דלקת עצבית והפעלה של מיקרוגליה.
חשיפה כרונית לאלכוהול גוברת ROS מייצר ומקדם קיטוב מיקרוגליאלי M1 פרו-דלקתי, תורם לנזק נוירוני. אתגר מרכזי להתקדמות טיפולית הוא חדירות ירודה של מחסום דם-מוח, המגבילה את אספקת התרופה. גישות המבוססות על ננוטכנולוגיה כגון היברידיות ליפידים-פולימר, ננו-חלקיקי חומצה היאלורונית כיטוזן וננו-נוודות זהב מראות הבטחה בשיפור הצטברות תרופות במוח, זיהוי ועיכוב Aβ צבירה, ושיקום תפקוד עצבי.
מחקר עתידי צריך להתמקד באופטימיזציה של ננו-חלקיקים דו-פונקציונליים המכוונים לנתיבי איתות מרכזיים, שיפור הובלת מחסום דם-מוח ואימות ספי בטיחות עבור ננו-חומרים.
פיתוח מודלים של סמנים ביולוגיים באמצעות p-tau217 ושרשראות קלות של נוירופילמנטים עשוי לסייע בזיהוי אנשים בסיכון גבוה עם AUD. כלים מתקדמים כמו מודלים אורגנואידים ו in vivo הדמיה תהיה חיונית להבהרת אלכוהול –מוֹדָעָה אינטראקציות ומנחות דיוק, פיתוח טיפולי בטוח.
